Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 4–25, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac207

编译：刘志强、万大海（山西医科大学第一医院）

DH突变型胶质瘤是最常见的成人（＜50岁）原发恶性脑肿瘤，是导致患者死亡的重要原因。近年来，其分子发病机制和生物学研究方面取得了重大进展，诊断和治疗方法也取得了长足进步。IDH突变型胶质瘤包括星形胶质瘤和少突胶质细胞瘤，属于弥漫浸润性肿瘤，目前唯一公认的环境危险因素是电离辐射。

自2008年以来，IDH突变型胶质瘤诊疗进展取得了重大成果，可更准确的预测临床行为、治疗反应和预后。但由于之前临床研究病例数据均为旧版分类，故需要进行回顾性分子病理复核，重新判定治疗方案的有效性。伴随新的治疗方案产生，通过深入研究肿瘤演变进展相关的分子机制，区分IDH突变型胶质瘤病例，制定个性化的治疗策略，通过靶向化疗或免疫治疗，以实现延期放疗，对于保证更长生存期内的生活质量是至关重要的。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 26–27, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac227

编译：杜铭、万大海（山西医科大学第一医院）

IDH1和IDH2突变是胶质瘤发生的早期事件，与1p/19q共缺失相关，是长OS的决定因素。WHO 2021分类认可WHO 2级和3级IDH突变星形细胞瘤和IDH突变1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤。 此外， CDKN 2A/B纯合性缺失与较短的生存期相关，因此IDH突变型星形细胞瘤中存在CDKN 2A/B纯合性缺失将使肿瘤符合WHO 4级标准，无论其组织学表现是否较低。Miller，Gonzalez Castro及其合著者对IDH突变型胶质瘤的诊断及治疗的现状和未来方向进行了详尽的回顾。

综合既往相关研究表明，除了先进的神经影像学工具外，优化新型靶向药物的开发，还需要结合0期临床试验，才能更好地明确药物在肿瘤内分布并确认靶点的有效性。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 28–36, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac205

编译：李佩静（浙江省肿瘤医院）

星形细胞瘤中IDH 1/2突变与IDH野生型相比通常表明恶性程度较低，具有更好的预后。然而，最近的分子图谱确定了一个特异性侵袭性肿瘤亚群，具有独立于组织学分级的临床预后影响。CDKN2A/B纯合子缺失是IDH突变星形细胞瘤重要的、独立的不良预后指标，即使形态学表现为星形细胞瘤，且具有IDH1/2突变，但如果存在CDKN2A/B纯合子缺失则临床分级应该升级为WHO IV级。因此，无论组织学形态如何，CDKN2A/B纯合子缺失即可诊断作为IDH突变型星型细胞瘤，WHO 4级。然而，目前还没有针对这些肿瘤的有效的分子靶向治疗。CDKN2A/B纯合缺失在IDH突变肿瘤中的生物学影响以及该分子亚群的最佳治疗策略仍有待探索。本文综述了IDH突变型星形细胞瘤中CDKN2A/B基因表达纯合缺失的转化意义以及相关的诊断和治疗意义。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 37–53, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac196

编译：冀培刚（唐都医院）

原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗由于病变的复杂性和可用的对照研究数量有限性，是神经肿瘤学最具争议的话题之一。2021年，基于最近的进展和随机试验实践变化的发表，欧洲神经肿瘤协会（EANO）成立可一个多学科工作组，以更新先前发布的免疫功能正常的成人PCNSL患者询证指南。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种仅限于大脑、眼睛、颅神经、软脑膜或脊髓且无中枢神经系统以外病变的侵袭性肿瘤。目前，PCNSL约占淋巴瘤的1%，占所有结外淋巴瘤的4-6%，约占所有中枢神经系统肿瘤的3%。免疫缺陷是该疾病的唯一众所周知的危险因素，在20世纪80年代末获得性免疫缺陷综合征（AIDS）流行的高峰期，PCNSL的发病率急剧上升。PCNSL的预后仍然很差，但在过去的几十年中，由于有更好的治疗策略PCNSL的预后得到了显着改善。PCNSL的治疗仍然具有挑战性。尽管化疗和放疗敏感性很高，但缓解通常很短暂。本指南将从手术、系统化疗、免疫疗法、鞘内化疗、放射治疗等几个方面，为临床医生提供关于PCNSL患者管理的最新循证建议和专家共识。

手术

历史上，手术一直不被认为是PCNSL的标准治疗方法，因为：1）PCNSL在镜下呈多灶性和浸润性，可能延伸到病变的可见边界之外；2）病变通常位于脑室周围深部；3）历史系列表明，手术作为唯一的治疗方法与支持治疗（IIIb类）或进行活检术后接受化疗和/或放疗（IIIb类）的患者相比，结果没有明显获益。目前尚无前瞻性研究评估PCNSL接受减瘤手术和活检的生存或并发症。对单灶、可切除的患者，对切除还是活检尚未达成共识。对这种情况应MDT讨论决策。

系统化疗

基于许多前瞻性和回顾性研究的共同结果，大剂量静注甲氨蝶呤（HD-MTX）（一种抗叶酸和抗代谢药物）是最重要和有益的一种药物。MTX渗透到中枢神经系统取决于输注的总剂量和速率。MTX的最佳剂量尚未确定。目前推荐MTX剂量应在1-8g/m2之间，在没有明确剂量-反应关系证据的情况下，3小时内快速输注MTX≥3g/m2可到达CSF中的细胞毒性水平，因此越来越多的共识推荐应用此方案（IV类）输注MTX。MTX的疗效也取决于暴露的持续时间，大多数给药方案的间隔时间在10天到3周之间。MTX的最佳注射次数尚未确定，大多数方案至少需进行4-6次注射。HD-MTX输注需过度水化、碱化尿液、叶酸挽救和MTX浓度检测。目前大多数治疗方案将HD-MTX与其他化疗药物联用，以提高反应率和疗效。总之，HD-MTX是PCNSL治疗的首选药物，应该为多种化疗方案的核心。尽管在过去几年中PCNSL的诱导化疗取得重要进展，但与全身性DLBCL相比，完全缓解率仍较低，改善PCNSL的诱导治疗仍然是一个重要目标。

免疫疗法

抗CD20抗体利妥昔单抗是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括发生在中枢神经系统外的DLBCL）的标准治疗组成。然而，利妥昔单抗的高分子量限制其透过血脑屏障。但另一方面，与PCNSL相关的血脑屏障破坏可能将CNS中利妥昔单抗的浓度增加到足够抗肿瘤活性所需的水平。多项研究结果并未显示利妥昔单抗对OS有益，对PFS有益的确定性较低，但并无证据表明毒性增加。基于此，对利妥昔单抗在PCNSL的疗效，专家组尚未达成共识。

鞘内化疗

鞘内（IT）化疗的作用仍不清楚，因为不存在针对这一重要问题的前瞻性试验。在最近和正在进行的前瞻性试验中均未使用这种策略。鉴于证据水平较低，目前不提倡在没有脑脊液播散的PCNSL患者中进行IT化疗。

放射治疗

虽然被认为是一种积极的治疗方式，但关于放疗在PCNSL中的作用的讨论与对神经毒性的担忧密不可分；在60岁以上的患者中，这种风险被认为是高的不可接受，如果可能，应避免WBRT。尽管初始缓解率很高，但单独使用放疗（RT）的生存获益有限，中位OS为10-18个月，5年生存率为5%（IIb）。在非劣效性III期G-PCNSL-SG 1试验中，研究了诱导化疗后放疗是否可以安全省略，其中达到CR的患者接受巩固WBRT（45 Gy，30×1.5Gy）或观察。两组的OS相似（WBRT组为32.4个月，非WBRT组为37.4个月），WBRT组中位PFS改善的趋势不显着（18.3个月VS11.9个月）（I级）。总之，WBRT在PCNSL中的作用仍存在争议，但老年患者的迟发性神经毒性风险高得令人无法接受。提高诱导化疗的反应率可能有助于常规使用降低剂量的WBRT或替代巩固策略。必须谨慎考虑每位患者的个性化情况和放疗的作用，同时考虑到反应与晚期毒性的风险和获益以及对功能和生活质量的影响。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 54–67, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac141

编译：范治成（唐都医院）

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，是一种无法治愈的儿童脑肿瘤，其诊断后的两年存活率很低，然而对其肿瘤侵袭背后的机制了解有限，亟需确定可用于治疗其的新的基因靶点。先前的报道表明，在DMG中，具有H3K27M和ACVR1突变亚型中，ID1蛋白表达上调，但这尚未在人类肿瘤或治疗靶向中得到证实。

本研究通过对DMG组织中的ID1基因座进行全基因组、RNA和ChIP测序。敲减ID1进行培养细胞的划痕分析迁移和transwell侵入分析。评估ID1对DMG肿瘤生长的体外和体内遗传和药理学[大麻二酚（CBD）]抑制作用，同时收集患者报告的CBD给药信息。

实验结果表明，ID1驱动DMG细胞的入侵和迁移。在人类DMG细胞中，敲除ID1（遗传学和药理学）减少了肿瘤生长并提高了小鼠的存活率。同时实验数据表明，抑制ID1的CBD会影响DMG的多种恶性表型，包括增殖、侵袭和迁移。CBD对DMG的作用是由ID1依赖性和ID1非依赖性机制介导的。这些结果为针对ID1的进一步研究奠定了基础，并对未来的临床试验具有潜在的重大意义。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 68–81, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac154

编译：程传东（安徽省立医院）

根据临床、组织学和分子生物学标准，低级别胶质瘤(LGG)是一种异质性疾病，并且细胞形态测量特性与重要的分子因素在LGG诊断和预后中起关键作用。为了捕捉胶质瘤的异质性细胞结构，作者开发了一种高通量计算方法，从组织学的整个切片图像中提取细胞形态计量生物标记物，并在多中心队列中识别和外部验证LGG的稳健细胞形态计量亚型。在本研究中，作者还将SPSD（可用于挖掘整个载玻片图像(WSI)中潜在的细胞形态特征）应用于LGG队列，以发现临床相关的细胞形态计量亚型(CMSs)，并评估CMSs的临床影响和分子相关性。

该研究团队首先利用人工智能技术从TCGA-LGG队列中识别细胞形态生物标志物。随后，将共识聚类用于定义CMS。紧接着进行生存分析以评估CMBs和CMS的临床影响。并且，构建一个诺曼图来预测LGG患者的3年和5年总生存率。同时，使用Mann-Whitney U检验分析亚型之间的肿瘤突变负荷(TMB)和免疫细胞浸润。最后，使用免疫组织化学(IHC)对重要的免疫治疗相关生物标志物进行双盲验证等方法。

本研究开发并验证了一个框架(CMS-ML ),用于在LGG发现与特定分子改变、免疫微环境、预后和治疗反应相关的CMS。但是纳入独立的ZN-LGG和SU-LGG验证队列的LGG患者相对较少，因此本研究的结论有待进一步验证。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 82–96, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac157

编译：周杰（西南医科大学附属医院）

多形性胶质母细胞瘤和其他实体恶性肿瘤是具有异质性的，包含具有干细胞特征的肿瘤细胞亚群。Oct4，也称为 POU5F1，是干细胞自我更新、增殖和分化的关键转录因子。尽管已在进展的胶质瘤中检测到它，但Oct4的生物学功能和由Oct4蛋白介导的胶质瘤干细胞 (GSC) 的干性维持的转录机制尚未完全确定。

本研究通过定量实时PCR、蛋白质印迹和免疫组织化学分析评估Oct4变体在脑癌细胞系和脑肿瘤组织中的表达。通过酰基-生物素交换法测定Oct4A 的棕榈酰化水平，并通过一系列体外（神经球形成测定、双免疫荧光、药物处理、荧光素酶测定和免疫共沉淀）研究棕榈酰化 Oct4A 对 GSC 的影响和体内（异种移植模型）实验。

实验结果表明，Oct4 的所有三种异构体都在不同类型的脑癌中表达，而Oct4A 对于维持 GSC 的成瘤性很重要。由 ZDHHC17 介导的棕榈酰化对于保护 Oct4A 免于溶酶体降解以维持其蛋白质稳定性是必不可少的。Oct4A 棕榈酰化还有助于将 Sox4 和 Oct4A 整合到 SOX2 增强子区域中，以维持 GSC 的干细胞特性。我们还设计了 Oct4A 棕榈酰化竞争性抑制剂，抑制 GSC 的自我更新能力和致瘤性。

综上研究揭示 Oct4A 作用于胶质母细胞瘤的成瘤性，Oct4A 棕榈酰化是候选治疗靶点。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 97–107, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac158

编译：万大海（山西医科大学第一医院）

GBM是成人最常见的恶性脑肿瘤，是一类预后不良的异质性疾病。目前手术、放疗和化疗相结合的治疗方案，未能有效改善患者预后。PDGF信号通路在GBM中的上调给予了靶向治疗的可能，但靶向PDGF的临床试验并未获得良好结果，这是由于靶向单一基因的药物还需要充分了解此基因及其相关其它基因在肿瘤发生发展中的作用。

在该研究中，作者使用逆转录病毒系统、正向基因筛查和高通量测序方法，来识别RACS-PDGFB驱动的胶质瘤模型中具有潜在协同作用的基因。结果发现大部分常见的整合位点包含在胶质瘤中失调或错误表达的基因中。此次筛选出的基因与以往胶质瘤相关正向基因筛查中发现的基因高度重合，但也发现了几个新的可能致癌基因。Ppfibp1属于最强标记的基因之一，Ppfibp1高表达与预后不良、PDGF靶向药物抵抗显著相关。本研究展示了一种通过正向遗传学标记胶质瘤基因的新方法，展示了能够针对特定细胞类型的逆转录病毒系统，利用高通量和自动化的NGS方法来检测和处理逆转录病毒整合位点，从而提供独立的验证和进一步的改进。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 108–122, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac162

编译：冀培刚（唐都医院）

放射治疗是中枢神经系统恶性肿瘤的一种重要的治疗选择。然而，颅脑放疗会引起海马功能障碍和白质损伤，这会造成认知功能障碍，并导致患者生活质量下降。通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的兴奋性谷氨酸信号传导在海马神经发生和大脑少突胶质细胞的髓鞘形成中起重要作用。美金刚是一种非竞争性拮抗剂，可恢复海马中的双皮质素（DCX）阳性神经前体细胞和大脑中的少突胶质细胞（髓鞘形成细胞）。在临床前模型和人体临床试验中，美金刚表现出神经保护作用，并阻止了病理性NMDAR介导的信号传导。高压氧（HBO）预处理可减轻老年大鼠术后认知障碍，并通过减弱促炎细胞因子的产生来刺激周围神经鞘再生。在人类中，HBO在左侧大脑半球的额上回、运动前区腹侧、顶叶和颞中回皮层的背侧注意通路中以及在左楔叶、视皮层和扣带回后皮层的默认模式网络中诱导区域性相对脑血流量（rCBF）增加，这表明在静息状态下可能对改善认知状态有益。

本研究中共有173名患者（包括61名接受放疗的恶性肿瘤患者）和36名健康志愿者参加了这项研究。通过量化人类受试者在肿瘤治疗期间活体大脑的神经发生，并通过神经影像学检查人类脑疾病患者的海马记忆通路。在此研究中，研究者开发了海马功能诊断和治疗方法，可适用于接受头颅放疗以后认知能力下降的患者。放射治疗期间联合高压氧和美金刚神经调节治疗有助于海马功能和白质完整性的恢复，并改善接受颅脑放射治疗的患者的高级认知功能。重要的是虽然放疗导致神经发生减少，但患者海马的神经发生可通过治疗恢复。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 123–134, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac099

编译：李佩静（浙江省肿瘤医院）

在替莫唑胺（TMZ）的基础上引入放疗（RT），可以提高新诊断胶质母细胞瘤(nGBM)患者的总生存期(OS)，但实际上MGMT启动子区非甲基化的nGBM患者获益甚微。CheckMate 498研究是一项开放标签的III期临床试验，旨在比较nivolumab (NIVO) + RT与TMZ + RT治疗MGMT启动子区非甲基化nGBM患者的疗效。

本研究通过将560例MGMT启动子区非甲基化nGBM患者1:1随机分配到RT (60 Gy) + NIVO（240 mg，Q2W，8周期，维持：480 mg，Q4W）组或RT + TMZ（放疗期间：75 mg/m2/天，维持：150-200 mg/m2/天，D1-5，Q4W）组，每组280例。主要研究终点为OS。

该研究结果显示：NIVO + RT组有效率为7.8%（9/116），TMZ + RT组有效率为7.2%（8/111）。NIVO + RT组的中位OS和PFS分别为13.4个月（95% CI，12.6 - 14.3）和6.0个月（95% CI，5.7 - 6.2）；TMZ + RT组的中位OS和PFS分别为14.9个月（95% CI，13.3 - 16.1）和6.2个月(95% CI，5.9 - 6.7)；OS的HR为1.31，95% CI：1.09 - 1.58，P =0.0037。NIVO + RT组和TMZ + RT组的2年OS分别为10.3%（95% CI：6.8-14.6）和21.2%（95% CI：16.4-26.5）。两组3-4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为21.9%和25.1%，任何级别严重TRAE发生率分别为17.3%和7.6%。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 135–136, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac235

编译：李佩静（浙江省肿瘤医院）

Omuro等人牵头的CHECKMATE 498，对比放疗+nivolumab (NIVO)与放疗+TMZ治疗MGMT启动子区非甲基化新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）患者的疗效。这是一项阴性结果的重要报道，再次证明GBM治疗的推进工作任重道远。基于这项研究，给了我们以下三点启示。

首先，该试验为精心设计、执行和分析的III期临床试验，用NIVO替代标准疗法TMZ是创新且大胆的尝试，评估结果具较高的可信度。报告的结果为PD-1抑制剂未能改善MGMT启动子区非甲基化nGBM患者的预后，试验组在OS方面的表现更差。研究者意识到GBM肿瘤内免疫抑制微环境的巨大挑战，强调了筛选预测性生物标记物和评估基因组特征的重要性，同时可考虑与标准治疗联合的方案。

其次，GBM的治疗或可考虑免疫调节疗法。GBM具有高度免疫抑制的特性早已在临床医生中达成共识，而且也认识到长期使用地塞米松（DXMS）的不利影响，从而在本试验中严格限制DXMS的用量。CHECKMATE 498中，试验组不良事件发生率与既往证实患者可以从PD-1抑制剂中显著获益的临床试验相似，提示PD-1抑制剂发挥了应有的系统性作用，但在CNS中对GBM没有抑制作用。越来越多的实验室证据指出，在CNS肿瘤免疫抑制微环境形成和异化的过程中，髓系来源的免疫细胞与肿瘤细胞相互作用，并做出重要的贡献。因此，更好的理解先天免疫反应、髓系组成部分的重要性以及增强CNS内T细胞功能的策略是推动GBM治疗进展的关键。临床试验设计应考虑是否为免疫疗法发挥作用提供了最佳机会。

第三，如作者所述，我们是否真的在认真思考GBM临床试验的设计? 手术、放疗和化疗(或生物疗法)是目前的创新疗法还是传统模式？其实，这些方法与1949年出版的Death Be Not Proud中记载的治疗方法大体相似。75年后的今天，我们应该做的更好。最近的ASCO摘要，一项小型的、研究者发起的治疗晚期直肠癌的研究结果显示，参与试验的所有患者均达到了CR，令人印象深刻的并非治疗效果，而是该试验为一项由生物标记物驱动治疗选择的研究，使得标准治疗被推迟，直到该结果报道，没有一例入组患者需要手术、放疗或化疗。在GBM中，我们追求的不应该只是那些“统计上显著”的微小进步。或许我们应该像Nassim Taleb在《非对称风险：应对现实世界中的不确定性 》中所描述的那样，重新考虑对标准治疗的依赖：在生物疗法蓬勃发展的时代，在使用标准治疗前，是否应该让更多的、经过合理筛选的患者参与到生物靶向治疗中。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 137–145, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac137

编译：冀培刚（唐都医院）

脑膜瘤已成为最常报告的原发性颅内肿瘤，其中大多数是良性的。过去，使用早期（WHO）标准，大约90%被定性为良性（1级）。然而，根据2007年、2016年和2021年WHO标准，大约70-75%的新诊断颅内脑膜瘤被确定为1级，2级约为20-25%，3级约为1-3%。脑膜瘤患者有多种治疗选择，包括观察，手术，放疗（RT）和立体定向放射外科。鉴于各种临床表现、机构偏好、患者个体化情况以及1级证据缺乏，WHO I级脑膜瘤的入路各不相同，增加了合作组试验相关的统一入选标准。该分析是国际合作组试验中低风险队列成功完成的首次发表。中危和高危亚组先前已经发表。本研究低风险被定义为单灶、新诊断的WHO 1级脑膜瘤、无论是全切或是次全切。

NRG肿瘤学RTOG0539为注册临床试验。纳入标准：年龄≥18岁、单灶、组织学为颅内脑膜瘤，排除颅外侵袭患者，体力状态0-1，无严重合并症及任何放疗史。纳入患者分为三组：组1（低危）、组2（中危）、组3（高危）。该试验于2009年6月19日启动，组1（目前的低风险队列）于2010年9月29日纳入完成。共纳入60例可评估患者， 56例（93.3%）为GTR，4例（6.7%）为STR。

本研究结果前瞻性地验证了接受手术治疗的低风险脑膜瘤可获得高PFS和OS，但提出了关于STR后最佳治疗的问题，STR是一个可能受益于辅助治疗的亚群。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 146–156, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac139

编译：范治成（唐都医院）

IDH1-132位点突变（R132X）在胶质瘤患者中较为常见，其突变产物R-2-HG在胶质瘤的发生、代谢、表观遗传调节等方面发挥关键作用，因此，靶向抑制IDH1突变位点成为了一种潜在的治疗策略。而奥卢他昔尼 (FT-2102)是一种强效、口服、脑穿透性和选择性的IDH1突变位点抑制剂，一项正在进行的I/II期研究显示，奥卢他昔尼在复发/难治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者中有着初步的临床治疗效应。

本篇作者报道了一项评估奥卢他昔尼单药治疗在含有IDH1突变的复发或难治性胶质瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和临床活性的Ib/II期研究。结果显示，入选的26例患者中，中位随访时间为15.1个月(7.3-19.4)。在单药治疗胶质瘤患者队列中未观察到剂量限制毒性（dlt），药代动力学结果支持奥卢他昔尼 150 mg BID作为II期推荐剂量。在治疗效应评估人群中，疾病控制率(客观响应加疾病稳定)为48%。2例(8%)患者表现为部分缓解，8例(32%)患者病情稳定至少4个月。3-4级不良事件(≥10%)包括丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高(各3例[12%])

本研究证实奥卢他昔尼 150 mg BID在IDH1 R132X突变的复发/难治性胶质瘤患者中耐受良好，并在这一人群中显示出初步的临床治疗效应。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 157–166, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac144

编译：程传东（安徽省立医院）

美国《Neuro-Oncology》发表西班牙巴塞罗那乳腺癌中心等机构共同开展的DEBBRAH试验研究结果，揭示了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）伴脑转移患者中的疗效和安全性，为新型ADC药物治疗乳腺癌伴脑转移提供了有力的循证支持。既往DESTINY-Breast01 和 DESTINY-Breast03 研究均证实了 T-DXd 在 HER2 阳性ABC患者中的颅内缓解和持久临床活性，但是这两项研究均排除了活动性脑转移患者。为了进一步探索T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中的颅内活性，本研究开展了DEBBRAH 试验，在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的治疗潜力。

本研究进行5个队列的II期研究，5个队列分别为：① HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者（队列1）；② HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者（队列2）；③ HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列3）；④ HER2低表达晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列4）；⑤HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑膜转移患者。

总体而言，DEBBRAH研究结果的初步表明，T-DXd可能作为稳定性或活动性HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的一种有价值的治疗选择。更长时间的随访以及队列2、4和5的数据将进一步指导T-DXd在HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑转移和/或脑膜转移患者中的使用，相关数据值得期待。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 167–176, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac148

编译：周杰（西南医科大学附属医院）

既往相关研究表明，减少对大脑海马区的辐射剂量的海马保护的预防性全脑照射（HA-PCI）可以避免认知功能下降。然而，目前没有相关研究表明是否通过这种方式缓解了海马萎缩。

因此，研究者进行了一项多中心随机3期试验（NCT01780675）捕获了高质量的研究性MRI图像。评估全脑照射4个月后（纳入患者分为57例接受海马保护预防性全脑照射(HA-PCI)的患者和46例接受没有海马保护的预防性全脑照射(PCI)的患者）以及12个月后（纳入患者分为28例接受HA-PCI的患者和27例接受PCI的患者）的海马萎缩情况。此外我们还研究了患者脑损伤的多模态指数。通过霍普金斯听觉词语学习测试修订版(HVLT-R)评估纳入患者的记忆。明确HA-PCI是否能减少海马萎缩。此外，我们还评估了HA-PCI对其他脑区的神经毒性。最后，我们评估了海马萎缩和脑神经毒性与记忆衰退的关系。

研究结果表明，与预防性全脑照射（PCI）相比，海马保护的预防性全脑照射（HA-PCI）在第4个月和第12个月时都减少了海马萎缩。两种类型的放射治疗都与大量的脑损伤有相关性。然而，我们并没有证据证明HA-PCI放射治疗后的过度脑损伤与PCI的相关性。根据霍普金斯听觉词语学习测试修订版(HVLT-R)的测试，纳入患者的记忆衰退与海马萎缩并无联系。关于HA-PCI的实用性仍存在于争论之中。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 177–184, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac150

编译：范治成（唐都医院）

改善和培养神经外科工作人员的多样性已成为当务之急。这项横断面研究旨在提供美国神经外科肿瘤学学院（NSOF）多样性的数据。

本研究纳入了115个神经外科（NS）研究生医学教育认证委员会（ACGME）认证项目。本研究主要关注神经外科肿瘤学（NSOF）的神经外科教师的学术等级、学术和临床头衔、性别、种族和聘用日期。根据公布的数据，列出了地理分布和“前十名”项目。根据AAMC的定义，确定了医学（URiM）教师中代表性不足的少数群体。结果显示NSOF的相关工作人员占神经外科全体教师的21%。其中10.1%为女性，9.9%为URiM（P<.001）。目前，58%的神经外科项目（NSP）没有医学背景教师和/或女性神经外科肿瘤学神经外科教师。根据蓝岭医学研究所的数据，排名前十的NSP的URiM NSOF（P=.019）明显低于排名前十名的非NSP。在更高的学术级别上，URiM的比例呈下降趋势（P=.019）。所有URiM系主任（3/113）——全国范围内所有男性和1/3女性系主任都是神经外科肿瘤学亚专业。

该研究结果表明，神经外科肿瘤学是一个备受追捧的亚专业，吸引了五分之一的神经外科医生参加ACGME认证的培训项目。人口结构的不断变化的和工作人员的多样性为我们的领域提供了一个巨大的机会，是我们的领域更具包容性，吸引最优秀和最聪明的人才。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 185–198, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac147

编译：程传东（安徽省立医院）

管膜瘤（EPN）是第三大最常见的儿童中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤。EPN亚群的分子分类包括9个分子实体，具有独特的遗传学、表观遗传学和临床特征。其中ST-RELA亚群的特征是致癌融合，大约72%的儿童ST-EPN对化疗和靶向小分子抑制剂都有耐药性。虽然ST-RELA肿瘤的化疗耐药性和侵袭性与异常发育过程导致的增殖和干性特征有关，但它们的分子机制目前还没有被阐明。Hedgehog（Hh）通路是中枢神经系统发育的关键调控因子，PTCH1是Hh信号素的负调控因子，导致其被抑制和从初级纤毛中去除。因此，癌蛋白平滑蛋白（SMO）变得活跃，并在纤毛中积累，通过消除抑制剂所施加的抑制作用，导致GLI锌指蛋白的激活 。一旦被激活，GLI蛋白易位到细胞核，并启动Hh靶基因的转录，协调细胞生长和存活。总之Hh通路成分的异常表达或突变可能会促进中枢神经系统肿瘤的形成及其对治疗的耐药性。本研究的目的是评估RELA融合依赖的信号模块，特别是Hedgehog(HH)通路作为ST-RELA中一种新的靶向易损性的作用。

本研究通过微阵列、RNA-seq、qRTPCR和scRNA-seq分析来自患者队列的EPN中的基因表达；加之对Smoothed(SMO)(Sonidegib)和Aurora Kinase A(AURKA)(Alisertib)的抑制剂进行了评价；并通过免疫印迹、免疫荧光和免疫组织化学评估蛋白质表达、初级纤毛形成和药物作用。研究结果发现Hh通路的成分在ST-RELA中被选择性地表达，并且由RELA融合诱导。Sonidegib对ST-RELA细胞表现出强烈的生长抑制作用，表明在激活的Hh信号传导中起关键作用；然而，ST-RELA细胞对Hh抑制剂Sonidegib的反应有限，这是由于纤毛丢失引起的治疗性逃逸机制。同时证明了AURKA抑制剂Alisertib诱导ST-RELA细胞的原发纤毛重组，从而大大增强了它们对Sonidegib的脆弱性，并与Sonidegib 协同杀死ST-RELA细胞。其异种移植物研究证实了纤毛的丢失会削弱Sonidegib的作用。然而，令人惊讶的是，Alisertib未能在体内挽救初级纤毛的组装，从而影响了其与Sonidegib联合使用的疗效，并强调需要其他策略来促进纤毛重组，以治疗ST-RELA肿瘤。

综上所述，研究揭示了Hh通路在ST-RELA肿瘤生长中的关键作用，并提示原发性纤毛重组代表了ST-RELA外周神经的脆弱；并且提出了联合应用AURKA和SMO抑制剂作为治疗ST-RELA肿瘤的新方法。

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 199–210, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac132

编译：周杰（西南医科大学附属医院）

目前我们对于儿童胶质瘤中IDH1/2突变的发生率和生物学特性仍没有清晰的认识。值得注意的是，现如今提供的儿童和成人胶质瘤的治疗策略差异很大。在此研究中，描述了IDH1/2突变在儿童胶质瘤中发生的频率以及其对临床预后的影响。

研究者通过二代测序技术(NGS)对儿童IDH1/2突变型胶质瘤的发生频率进行分析。同时，回顾性分析了儿童 IDH1/2突变型胶质瘤的临床基因组特征、治疗策略和预后。

本研究在851例进行了NGS的儿童胶质瘤患者中，我们发现有78例存在IDH1/2突变。 在0～9岁和10～21岁的患者中，IDH1/2突变型肿瘤发生频率分别为2/378（0.5%）和76/473（16.1%）。低级别胶质瘤（52/570,9.1%）和高级别胶质瘤（25/277,9.0%）患儿的IDH突变频率相似。4个肿瘤组织学分型为中间型，其中有1个IDH1突变。根据本研究结果发现有一类儿童胶质瘤亚型是由 IDH1/2突变驱动的，且在青少年中发生率较高。大多数患儿在没有辅助治疗的情况下接受了前期观察治疗。研究结果表明，儿童IDH1/2突变型胶质瘤的自然病史可能与成年人相似，但还需要进一步的研究。