《International Journal of Molecular Sciences》杂志 2023年6月26日在线发表意大利Riccardo Soffietti, Alessia Pellerino  , Francesco Bruno ,等撰写的综述《脑肿瘤新旧放射疗法的神经毒性。Neurotoxicity from Old and New Radiation Treatments for Brain Tumors》（doi: 10.3390/ijms241310669.）。

近年来，关于脑肿瘤放射治疗后脑损伤机制的研究不断增加，为深入了解其病理生物学机制提供了新的思路，并提出了减少这种损伤的新方法。这篇综述讨论了已知影响辐射对大脑损伤(主要是认知障碍)风险的不同因素。这些包括患者和肿瘤特征，全脑放疗与粒子治疗(质子、碳离子)的比较，以及各种模式的立体定向放疗。此外，神经保护背后的生物学机制也已得到阐明。

1.引言

近年来，技术的改进使成人的原发性脑瘤(例如胶质瘤)可以接受更适形剂量的辐射，从而最大限度地降低正常大脑的晚期不良反应风险。然而，脑转移或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)由于其多样性，不能从这些适形进展中获益，仍然需要覆盖大脑大部分区域的治疗。此外，在儿童患者中，毛细胞星形细胞瘤、髓母细胞瘤或室管膜瘤等肿瘤位于需要尽可能多保护以避免放疗的损伤的(接近视神经通路、脑干)关键正常结构的位置。

本文旨在阐述不同放疗方式对脑损伤的生物学机制，并探讨生物学进展如何产生新的脑保护模式。

近年来，关于脑肿瘤放射治疗后脑损伤机制的研究不断增加，为深入了解其病理生物学机制提供了新的思路，并提出了减少这种损伤的新方法。

2.患者和肿瘤特征是认知功能下降的危险因素

在脑胶质瘤中，高龄与较差的神经认知功能(neurocognitive function, NCF)相关，而教育水平较高则相反，可能反映了认知储备的数量。

一些患者的基因特征也与NCF相关。参与神经元存活和生长的基因(BDNF)和神经递质调节的基因(COMT、DRD2)似乎预示着神经认知下降的风险降低。衰老、多巴胺、髓鞘和DNA修复基因的变异与脑肿瘤中的NCF相关。此外，携带APOE e4等位基因的胶质瘤患者发生NCF损伤的风险增加。

肿瘤位置在NCF紊乱的模式和严重程度中起作用。然而，弥漫性脑改变也可能与局灶性病变相关。

较大的肿瘤体积与NCF受损相关。肿瘤级别、生长动力学和分子特征可能独立于肿瘤体积影响脑损伤的风险:高级别胶质瘤和IDH野生型胶质瘤分别与较低级别和IDH突变型胶质瘤相比，与更严重的NCF损伤相关。

3.全脑放疗后认知功能下降

3.1. 临床方面

认知功能是大脑功能和结构完整性的结果。海马的完整性对记忆表现至关重要，而额叶和顶叶皮质与基底神经节/丘脑之间的连接对注意力、专注力、进展速度、计划和执行功能至关重要。保证神经连接的白质束对辐射损伤特别敏感。

众所周知，WBRT后认知功能下降;据报道，高达30%的脑转移瘤患者在接受单纯WBRT后1年发生脑转移，高达24%的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者在接受以甲氨蝶呤为基础的方案诱导化疗后巩固WBRT后5年发生脑转移。神经毒性的临床症状从轻度短期记忆困难到更严重的缺陷(如步态障碍、尿失禁和明白无误的痴呆)不等。老年患者(>60-65岁)更容易受到WBRT的神经毒性作用。通常，长期存活者随着时间的推移会出现认知缺陷，这与MRI上的变化(如皮质萎缩、T2-FLAIR图像中的白质高信号和脑积水)相关。

最近的临床试验也报道了WBRT后的早期认知功能下降(3或4个月)，这与学习记忆功能和语言流畅性的显著下降一致。然而，目前尚不清楚早期下降是否与长期和/或永久性下降相关(表1)。

表1。全脑放疗的神经毒性:关键点。

●认知功能下降可能是脑转移瘤和原发性CNS淋巴瘤全脑放疗(WBRT)的后果。

●WBRT后认知功能下降的发病机制是多因素的，包括神经发生减少、神经炎症、神经元功能损伤和血脑屏障破坏。

●WBRT后认知功能下降可能通过海马回避、降低总辐射剂量或使用具有神经保护或抗炎潜力的药物来缓解。

3.2. 病理生理学

在大脑发育中，神经生成发生在两个关键区域:海马的亚颗粒区(the subgranular zone,SGZ)和侧脑室的室管膜下区( the subventricular zone ,SVZ)。从这些区域，多能神经干细胞能够分化为神经元和神经胶质细胞。

神经前体细胞(神经干细胞)单次或分次暴露于辐射后，神经发生减少，这被认为是导致认知恶化，尤其是记忆损害的主要机制之一。辐射诱导神经前体细胞耗竭的基本机制是在多次细胞分裂过程中发生的有丝分裂能力的损害。早期复位后，SVZ的神经发生恢复延迟，而SGZ的神经发生仍处于停滞状态。

辐射对神经前体细胞的分化有影响，这受周围微环境的影响:在体外模型中，通过细胞周期阻滞，神经前体细胞向神经元和胶质细胞的分化增加，而在体内，沿星形胶质细胞谱系的优先分化发生。

神经炎症是辐射后微环境的主要变化之一:脑内氧化应激通过自由基的产生最终导致促炎通路的上调。由于内源性抗氧化剂的相对缺乏，正常的大脑特别容易受到损伤。颅脑辐射诱导肿瘤坏死因子-α、核因子- kb信号通路和白细胞介素-6增加，同时减少支持神经元发育和功能的脑源性神经营养因子。小胶质细胞(脑内驻留的免疫细胞)的活化是神经炎症增加的机制之一，并有助于抑制神经发生而相对减少神经胶质发生。一个有趣的发现是，在不同的大脑结构中，炎症的水平和结果是不同的:例如，在初始照射海马后，炎症反应似乎是持续的。

在正常大脑中，增殖的神经前体细胞与血管生成的刺激平行募集，细胞聚集在小血管周围。在受照射的大鼠海马，微血管和神经前体细胞之间的关系中断数月;这些变化可能导致神经发生的长期减少。

总的来说，成人大脑中很少发生神经发生:因此，仅神经发生的缺陷可能不能完全解释辐射对认知功能的负面影响。

在治疗剂量的辐射后，成熟神经元仍然存活，其总数或体积没有任何变化，但其传递信息的能力发生了变化。在这方面，有研究报道了照射后动物海马神经元树突形态和生理功能的急性和长期改变。Parihar等(2013)以剂量依赖性方式观察到树突分支、长度和面积的显著和持续减少。树突棘是小的、富含肌动蛋白的突起，是中枢神经系统中最兴奋性突触的所在地:因此，树突棘结构和密度的变化与突触数量和强度的变化相关。在照射后的海马神经元中，观察到树突棘(尤其是未成熟的丝状伪足)的数量(高达35%)和密度(高达70%)显著减少。同样，Duman等人(2013)[29]报道，海马神经元暴露于辐射后，树突棘发生急性增殖，随后出现进行性和持续性丢失，这反映了突触的早期增加和后期减少。最终，树突棘的改变反映了突触功能和可塑性的紊乱，从而反映了神经元连接的紊乱。对暴露于辐射后的动物海马脑片的初步研究表明，突触效率发生了显著的急性变化，且呈剂量依赖性。此外，在辐射后的大鼠海马中，长时程增强(long-term potentiation, LTP)被证明降低。长时程增强描述了高频刺激后突触连接的增强。突触可塑性的长期缺陷可以反映辐射对谷氨酸受体表达和功能的负面影响，包括神经元和星形胶质细胞对谷氨酸的摄取异常。

辐射除了损伤神经前体细胞和成熟神经元外，还可能通过破坏血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)破坏微血管，导致缺血和神经毒性。多年来众所周知，辐射诱导内皮细胞有丝分裂死亡，随后血小板粘附于暴露的基质，导致血栓形成和小血管闭塞。此外，辐射通过增厚基底膜和增加胶原蛋白加速动脉粥样硬化过程，从而导致血管功能不全。缺血诱导细胞外谷氨酸升高，通过NMDA受体[36]的持续激活触发神经元兴奋性毒性。

最后，在星形胶质细胞可能发生辐射诱导的衰老。

总体而言，因为放疗的剂量和方案具有异质性，这些实验模型(大多数在啮齿类动物中进行)很难具有可比性，而且最后但并非最不重要的是，在动物中观察到的对大脑的影响是急性或亚急性，并且没有关于迟发效应的数据，这一事实阻碍了向人类情景的转化。

3.3. 最大限度减少WBRT后认知功能下降的策略(“温和WBRT”)

放射性血管损伤类似于血管性痴呆的小血管病。由于放射性血管病和血管性痴呆的神经毒性机制重叠，因此有人提出研究一种对血管性痴呆有效的化合物，如美金刚，作为一种保护药物，以最大程度地减少WBRT后的认知恶化。美金刚是NMDA受体的一种低亲和力电压依赖性非竞争性拮抗剂，可与NMDA受体结合，并在缺血环境中高水平释放时阻止谷氨酸盐的结合。由于美金刚的低亲和力、非竞争性和快速的脱机动力学，NMDA受体在突触水平的生理功能相对保留。基于两项III期、随机、安慰剂对照试验，美金刚被FDA批准用于治疗血管性痴呆。放射治疗肿瘤学组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) 0614 2期试验在接受WBRT的脑转移患者中研究了美金刚在保护认知功能方面的作用，该试验将WBRT +安慰剂组和WBRT +美金刚组随机分组，两组的治疗持续24周。美金刚组在24周时报告的最终结果表明，根据霍普金斯词语学习测试-修订版延迟回忆(Hopkins Verbal Learning Test-Revised Delayed Recall, HVLT-R DR)测定的记忆功能有改善趋势，数项认知次要终点的降幅显著较小。此外，美金刚与认知功能衰竭降低相关。

减少WBRT后认知功能下降的第二种方法是在WBRT期间对海马的回避。这种方法的原理有两方面。首先，海马在学习和记忆功能中起着核心作用，尤其是在情景记忆(对事件或事实形成新的记忆的过程)中，有报道称在接受鼻咽、上颌、垂体和颅底肿瘤放疗的患者中，神经影像学上海马萎缩会损害记忆功能。其次，海马区SGZ中负责维持神经发生和保存记忆功能的神经干细胞对即使是低剂量的辐射非常敏感。基于海马在转移过程中受累的罕见，RTOG决定研究通过调强适形放疗技术(intensity-modulated适形放疗技术，HA-WBRT)避免海马的照射是否能更好地保存记忆功能。一项单组2期研究的初步结果很有前景，只有4.5%的患者在海马回避区发生肿瘤进展。

3期试验NRG Oncology CC001将脑转移瘤患者随机分组，分别接受WBRT +美金刚或HA-WBRT +美金刚。HA-WBRT美金刚组至认知功能恶化的时间显著较长，患者报告的症状有所改善，而两组的OS和PFS相似。结论是HA-WBRT +美金刚可考虑作为体能状态良好的脑转移瘤患者接受WBRT的标准治疗。这一说法已被美国指南所接受，而在欧洲，大多数中心使用HA-WBRT时不加美金刚。上述两项试验的一个局限性是对神经认知功能的评估最多持续6个月。因此，尚不清楚长期保护作用。

多奈哌齐是一种可逆性抑制乙酰胆碱酯酶的药物，从而增强乙酰胆碱水平和脑内胆碱能传递。研究表明，多奈哌齐可增加中度至重度阿尔茨海默病中对认知处理至关重要的脑区脑灌注。因此，在一项双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，多奈哌齐用于原发性或转移性脑瘤患者，以预防认知缺陷。本试验未能证明两组在24周时的总体认知功能有差异。然而，在治疗前存在较大缺陷的患者中，我们观察到数项认知功能有小幅改善。

为了减轻PCNSL长期生存者的认知后遗症，研究人员研究了降低剂量的WBRT，在维持认知完整性和复发风险之间的平衡方面取得了有前景的结果。然而，Correa等人(2019)报道了延迟性认知功能下降(尤其是记忆功能)，发生在最初改善后的3 - 5年。有趣的是，在接受大剂量化疗联合自体干细胞移植(ASCT)的患者中观察到类似的迟发性神经毒性。

在啮齿类动物模型中，辐射诱导的炎症级联反应可以通过非甾体抗炎药(吡格列酮、非诺贝特、血管紧张素1型受体拮抗剂[pioglitazone, fenofibrate, angiotensin type 1 receptor antagonists])或骨髓间充质干细胞[ bone marrow-derived mesenchymal stem cells ]或自愿有氧运动来缓解。

在预防和治疗放射性引起的认知功能障碍方面,正在对抗氧化剂、类黄酮、丙戊酸、芬戈莫德、雷米普利(antioxidants, flavonoids, valproic acid, fingolimod, ramipril, )等神经保护药物进行研究。

饮用水氘化(The deuteration of drinking water)对小鼠受γ射线全身照射具有保护作用。

高压氧治疗被认为是头颈部晚期放射性损伤的一种治疗方法，但目前尚无证据表明高压氧治疗对已确诊的神经组织放射性损伤的临床疗效有益。

4. 放射性晚期脑血管并发症

放射性动脉病可能是放疗后患者发生卒中的重要原因。

放射治疗后出现局灶性动脉病和烟雾动脉病，脑肿瘤存活儿童的10年累积发病率估计高达12%。尤其是对于Willis环附近的肿瘤，如视路胶质瘤，以及接受较高剂量(>50 Gy)的患者,烟雾综合征是儿童颅脑放疗后的一种潜在的晚期严重并发症。接受脑部中央区辐射的脑肿瘤患者也更容易发生脑血管死亡。

脑内微出血一般发生在辐射后数年，辐射后5 -10年的累积发生率为40% ~ 90%，磁敏感加权成像优于T2*加权梯度回波。

当使用30 Gy的辐射剂量时，迟发性放射性损伤可能导致增殖性血管病变，如毛细血管扩张症和海绵状血管瘤，可导致颅内出血，并引起毁灭性的神经系统后遗症。据报道，放射性海绵状血管瘤的潜伏期为1 - 26年，毛细血管扩张的潜伏期为3 - 9个月。

5. 粒子治疗后的脑损伤

5.1. 临床方面

越来越多的研究提示，与光子标准放疗相比，质子的晚期不良反应减少，包括神经认知后遗症、内分泌异常、听力和视觉障碍以及继发性恶性肿瘤。与传统光子放疗(XRT)相比，质子束治疗(PBT)具有剂量学优势:由于所谓的“布拉格峰现象”而没有出口剂量，可以更好地保护邻近远端正常大脑关键结构，如视路、脑干、垂体和听觉结构。对于需要全脑脊髓照射的患者，用于治疗脊柱的质子束在邻近危及器官暴露之前停止，从而消除了放射性心脏病和继发性肿瘤的风险。PBT理想靶点的一个明确例子是辐射抗性颅底肿瘤(脊索瘤、软骨肉瘤)，这些肿瘤需要的辐射剂量超过周围关键结构的耐受剂量。在长期存活的儿童肿瘤类型(毛细胞星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤)中，有很强的理由使用PBT来减少晚期毒性。然而，这些类型的肿瘤大多位于后颅窝，PBT后潜在的脑干毒性成为一个问题。据报道，有症状的脑干损伤(SBI)，包括病理学证实的放射性坏死或PBT后MRI上新出现的对比增强区域，2年的发生率为3.8%，5年的发生率为2%，粗发生率为3.2%。这些值与使用标准XRT报告的值相似。年龄小、放疗剂量大、术前接受大剂量化疗是PBT术后发生SBI的危险因素。据报道，室管膜瘤或低级别胶质瘤PBT后的短暂MRI改变频率高于或等于常规XRT后的MRI改变频率。在头颈部和颅底肿瘤的碳离子放疗后，也有很高比例的短暂MRI改变被报道。总体而言，一个主要局限性是大多数研究是观察性的，而且即使是比较研究，其性质也是回顾性的。

质子引起放射性坏死的风险似乎与光子相似，而目前关于碳离子引起放射性坏死的数据很少。

曾有质子照射后儿童发生放射性微出血的报道。

质子立体定向放射外科在过去几年中被用于治疗脑转移瘤，其CNS毒性似乎与光子立体定向放射外科的毒性相似(表2)。

表2。质子治疗的神经毒性:关键点。

●症状性脑干损伤(SBI)可能是后颅窝肿瘤质子照射的结果，尤其是儿童。

●放射性坏死和MRI上一过性新出现的对比增强区域是SBI的两种主要形式。

●严格的脑干剂量限制可将质子治疗的不良反应降至最低。

5.2. 病理生理学

动物模型表明，即使在低剂量下，质子对认知的负面影响在定性上与光子相似。

与光子暴露相似，由于神经前体细胞对辐射的高度敏感性，质子暴露导致海马齿状回和SGZ的神经发生减少。此外，小鼠接受低剂量(1 Gy)质子照射后，树突棘的数量、密度和结构发生持续变化。质子治疗可能会对突触传递产生负面影响，增加抑制性神经递质GABA (γ -氨基丁酸)的释放。

已经观察到质子引起的小胶质细胞活化。

最近，已经建立了一个质子照射晚期副作用的临床前模型。作者研究了小鼠脑对海马区照射的剂量和时间依赖性反应，并进行了长达6个月的随访。MRI对比剂渗漏(由于BBB损伤所致)发生于受照射脑区，且在高剂量组较早且呈进行性。小鼠健康状况和存活情况与MRI上的对比增强程度相平行。组织学分析显示，高剂量组血管损伤、胶质细胞增生、颗粒细胞弥散，部分累及未照射对侧海马。然而，一些实验研究并没有发现质子对认知有负面影响。

高压氧治疗被认为是头颈部组织晚期放射性损伤的一种治疗方法，但迄今为止没有证据表明高压氧治疗对已确定的放射性神经组织损伤的临床疗效有益。

5.3. 粒子治疗后减少脑损伤的策略

为了减少粒子治疗后的正常脑毒性，研究试图将生物学结果与物理因素联系起来。在采用严格的脑干剂量限制后，观察到儿童脑肿瘤的SBI风险较低。除剂量外，能量沉积模式因离子类型(即质子vs碳离子)和能量而异:因此，治疗计划过程中应纳入LET(线性能量转移)等因素。迄今为止，还没有研究通过海马回避质子治疗来最大限度地减少对神经前体细胞的损伤。抗炎药物或体育锻炼的潜在作用也是如此。

6. 立体定向放射外科治疗后放射性坏死的问题

多年来，单次或多次的立体定向放射外科(SRS)一直被认为是脑转移瘤治疗的金标准。SRS治疗后脑损伤的典型特征是放射性坏死，文献中的定义是基于组织活检显示坏死、血管损伤、炎症(肿瘤无持续性或极少持续性)，或者MRI仅显示对比增强、坏死、脑水肿和占位效应。当变化倾向于随着时间的推移而减少时，就会使用假性进展这一术语。放射性坏死/假性进展的特征是局灶性神经系统症状增加，包括头痛和癫痫发作，从治疗开始的潜伏期变化很大(从几个月到超过2年)，并且在常规神经影像学上难以与真正的肿瘤进展区分。

先进的影像学技术可以提高鉴别诊断能力。弥散加权成像(diffusion -weighted imaging, DWI)可显示放射性坏死肿瘤的表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)升高，而复发肿瘤的ADC通常较低。通过计算相对脑血容量(rCBV)的灌注成像似乎是最有用的技术:rCBV通常在有高血管生成的肿瘤复发时升高(胶质母细胞瘤比脑转移瘤多)，而在有微小持续性肿瘤的放射性坏死时降低。相反，MR波谱的价值有限。

如果MRI仍存在不确定性，PET成像可能是一种有用的工具。18F-FDG显像剂由于正常大脑在皮层和基底神经节的高本底摄取而用途有限，因此氨基酸显像剂(11C-MET, 18F-FET,18F-DOPA)现在越来越多地被使用。18F-fluciclovine（抗1-氨基-3-[18F]-氟环丁烷-1-羧酸）是一种用于PET显像的新型氨基酸示踪剂，最近被认为在立体定向放射外科治疗脑转移瘤后鉴别放射性坏死和肿瘤复发方面有更大的用处。一些影像组学标签正在研究中，并已被初步建议具有潜在效用。

总体而言，根据研究报道，SRS治疗脑转移瘤后放射性坏死的发生率高达30%。

一些因素通常与放射性坏死风险增加相关，包括治疗体积、剂量分割方案、既往放疗、与化疗的关系、肿瘤部位和组织学类型。

近年来，SRS对切除瘤腔的放射性坏死风险得到了关注。数值范围为9% ~ 17.5%。精算风险可能会随着时间的推移而增加:1年时为7%，2年时为16%，而且类固醇依赖并不少见。术前SRS可以降低放射性坏死的风险。

有证据支持SRS联合免疫检查点抑制剂(特别是伊匹单抗)治疗黑色素瘤脑转移后放射性坏死风险增加。

在乳腺癌脑转移患者中，SRS联合HER2导向疗法，尤其是TDM1时，放射性坏死的风险似乎更高。

对BRAF抑制剂治疗黑色素瘤后发生放射性坏死的风险仍有争议。

放射性坏死常用类固醇治疗。抗血管内皮生长因子药物贝伐单抗可使类固醇治疗无效的患者血管通透性稳定/正常化。激光间质热疗或手术切除对一些患者有用(表3)。

表3。立体定向放射外科治疗后的放射性坏死:关键点。

●立体定向放射外科手术后的放射性坏死/假性进展是脑转移瘤治疗的主要问题。

●该发病率在患者中高达30%，与风险增加相关的因素包括治疗体积、剂量分割方案、既往放疗、免疫检查点抑制剂与黑色素瘤脑转移的相关性，以及HER-2导向疗法与乳腺癌脑转移的相关性。

●由于放射性坏死是血脑屏障局灶性损伤的结果，因此皮质类固醇和抗VEGF化合物贝伐珠单抗是药物治疗的主要角色。

7. 研究治疗引起的神经毒性的新方法

常规MRI显示原发性脑肿瘤患者接受高剂量适形放疗后海马体积减小。同样，在高级别胶质瘤的部分脑照射后1年，也观察到皮质厚度的剂量依赖性降低，尤其是颞叶和边缘叶。除了在T2或FLAIR图像上的高信号，DTI技术可以更好地描述辐射对脑白质的损伤，可以显示微观结构的改变。基于先进DWI方法的纤维追踪程序显示，在胶质瘤的多模式治疗后，局部白质纤维密度显著降低。与匹配的健康受试者相比，在对比增强的病灶和FET PET摄取增加的区域，其减低明显，在T2-FLAIR高信号的区域，其减低仍明显。有趣的是，总纤维损耗与性能状态显著降低相关。MRI纤维束成像上的纤维密度丢失是否与受累区域沿轴突传递动作电位的神经元功能障碍相关仍有待阐明。

通过测量血流变化间接测量神经活动的功能MRI观察到，在高放疗剂量后，在运动和感觉任务中，持续数月的神经激活减少。此外，MR波谱学报道，不仅在接受高剂量放疗的大脑区域，而且在未暴露的区域也有分子紊乱，这可能与细胞因子级联反应的释放有关。

除了神经影像学的进步，血液和脑脊液的液体活检现在是一种新兴的研究工具，以识别治疗(放疗和/或化疗)后CNS损伤的早期指标。

最近，在接受放疗的小鼠血清中的细胞外囊泡显示GFAP(一种星形胶质细胞标志物)和蛋白结合的4-羟基壬烯醛(一种氧化损伤标志物)水平升高。对一项关于脑转移瘤的三期临床试验的二次分析报告了一些循环生物标志物在预测WBRT后认知障碍的较高风险方面的作用。

原发性中枢神经系统淋巴瘤通常接受积极的综合治疗(大剂量甲氨蝶呤、大剂量ARA-C、WBRT)，目前代表了治疗相关脑损伤的研究领域。最近的一项研究报道，脑脊液乳酸升高，与较低的γ -氨基丁酸(GABA)和较高的谷氨酸/GABA比值相关，与认知功能下降(通过MMSE评分衡量)强相关。

在暴露于大剂量甲氨蝶呤的小鼠中，较高水平的脑脊液tau蛋白(神经元损伤的标志物)与海马细胞增殖减少相关。

总体而言，在接受积极治疗的患者(如PCNSL或脑转移瘤)中，现在有必要在设计良好的临床研究中进一步探讨神经变性和神经认知功能的生物肿瘤标志物之间的相关性。

8. 结论

限制对人类放疗所致脑损伤机制了解进展的一个主要因素是缺乏可模拟临床情况的动物模型。事实上，大多数动物模型使用的放疗模式与临床使用的放疗模式相差甚远(全身放疗、单次高剂量分割、无脑肿瘤)。

迄今为止，还没有最佳策略来预防或最大限度地减少人类辐射造成的脑损伤风险。在临床实践中，保留海马的全脑放疗在美国和欧洲应用较多，但尚不清楚在长期保护方面的优势。必须指出的是，放射外科的广泛应用正在减少WBRT的使用。相反，市售药物(如美金刚、多奈哌齐或抗抑郁药)的作用只是姑息性的。未来需要对基础研究中产生的新化合物或新技术进行精心设计的临床试验。在这方面，选择可测量的终点和控制将是一个关键问题。

相比之下，分子生物学、先进的神经影像学和液体活检的不断进步将使我们能够获得关于脑组织损伤早期生物标志物和/或长期认知结局预测因素的新的关键信息。