《Neurosurgery》杂志 2023 年7月 11日在线发表瑞士和瑞典的Constantin Tuleasca  , Iuliana Toma-Dasu  , Sebastien Duroux 等撰写的 《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后平均耳蜗受照生物效应剂量对听力保留的影响:回顾性纵向分析。Impact of the Mean Cochlear Biologically Effective Dose on Hearing Preservation After Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannoma: A Retrospective Longitudinal Analysis》（doi: 10.1227/neu.0000000000002609.）。

背景和目的:

立体定向放射外科治疗是治疗中小型前庭神经鞘瘤的有效方法。评估平均(BEDGy2.47 mean)和最大(BEDGy2.47 max)耳蜗受照剂量计算的生物效应剂量(BEDGy2.47)是否与听力保留相关。

前庭神经鞘瘤(VSs)是成人脑桥小脑角最常见的肿瘤。它们通常是生长缓慢的轴外良性肿瘤，通常在平均年龄为46至58岁的成年人中得到诊断。在过去的40年里，随着MRI的普及，新诊断的VSs发病率不断增加，目前约为每百万人每年19个肿瘤。

治疗方案包括观察、放射外科和显微手术切除伴有症状性肿块占位效应的大VSs可通过显微外科手术切除。决定适当治疗方案的关键因素之一是听力保留。最近关于小体积VSs的数据表明，基于体积和听力保留，当不考虑切除时，与观察相比，早期立体定向放射外科(SRS)可以改善长期控制和听力保留率。立体定向放射外科越来越多地用于中小型VSs。对VSs进行SRS治疗后听力保存的关键因素被认为是耳蜗受照的平均剂量，耳蜗腹侧核受照的最大剂量，或最近的肿瘤受照的生物效应剂量(BED)。

因此，我们认为耳蜗受照剂量可能是与SRS治疗VS后听力保留相关的众多变量之一。一个关键的问题是，考虑到BED不仅包括时间因素，还包括传递剂量与物理剂量相比，耳蜗受照的BED是否更相关。

在这里，我们的目的是研究与相同结构的平均剂量和最大剂量相比，对耳蜗的剂量是否与听力退化更相关。

方法:

这是一项回顾性纵向单中心研究。对213例基线听力正常的患者进行分析。对 Gardner-Robertson classes 和纯音平均(PTA)损失[pure tone average (PTA) loss]的听力下降风险进行评估。平均随访39个月(中位36,6-84)。

研究设计

这是一项回顾性、单中心、纵向研究。我们的耳鼻喉组(2020-01989)要求伦理委员会作为更大的VS临床研究分析的一部分。患者提供了手术的书面知情同意书。

患者人群

我们随访并纳入了213例治疗前听力正常的患者(Gardner-Robertson [GR]分级I和II20)。他们于2010年6月(我们的放射外科活动开始)至2019年12月在瑞士洛桑大学医院伽玛刀中心接受治疗。排除标准如下:不能给予书面知情同意，既往接受过放疗照射，既往接受过手术的患者，或存在神经纤维瘤病II型或耳蜗内肿瘤的患者。

术前和术后评估

所有病例均受益于标准的临床(包括听力学)和神经影像学评估。听力使用GR分类进行评估(使用辨别分数-言语辨别分数-和纯音平均，PTA)。言语辨别评分大于50%，PTA小于30 dB的患者为可使用听力。采用House和Brackmann评分法评估面神经功能。对于肿瘤的分类，我们考虑了Koos分级。

在术后6、12、24、36、60和84个月使用相同的结果测量进行评估。

随访期间

平均随访39个月(中位36个月，范围6-84)。最少随访2,3次。5年的时间分别是165、127和82例病人。基本人口统计数据见表1。平均年龄52.2岁(中位54岁，21.7-86.1岁)。154例(71.6%)和59例(28.4%)患者的基线听力水平分别为GR I级和II级。

表1.-基本人口统计资料

放射外科技术

在我们中心，使用的放射神经外科技术是Leksell Gamma Knife Perfection型(2010年6月- 2016年6月，Elekta Instruments, AB)和ICON(2016年6月起)。我们总是使用Leksell立体定向G型头架，然后是三维立体定向体积采集，包括计算机断层扫描和MRI(使用稳态采集(Fiesta)序列，在平扫和对比增强下，在稳态(CISS)/快速成像中T1和T2加权构造扰相)[constructed interference in steady-state (CISS)/fast imaging ]。

在Kondziolka等人的剂量递减研究之后，我们通常规定的物理剂量为12 Gy。在目前的系列研究中，208名患者接受了12 Gy(97.7%)， 5名患者(2.3%)接受了11 Gy。

耳蜗平均受照剂量为2.9±0.8 (0.6-6.6)Gy。耳蜗受照的最大剂量为4.2±1.4 (1.5-10.4)Gy。剂量学数据见表2。

表2。-剂量学数据

主要目的

主要目的是将听力结果从可用听力到不可用听力的变化与耳蜗受照的BED(平均和最大)联系起来。

听力恶化结果评估如下:

1.GR等级下降:I和II级(编码0)vs III, IV和V级(编码1);

2.PTA连续值 (Δ =随访点-基线)的变化;

3.二元性的PTA下降:Δ≤19 dB(编码0)vs Δ >20db(编码1)。

耳蜗的生物效应剂量

耳蜗的生物效应剂量计算为α / β比2.47 (BEDGy2.47)，使用最初由Fowler开发的方法，并由Barendsen和Hopewell进一步讨论。我们最初考虑的是出束时间（the beam-on time），治疗时长(treatment time)由以下公式生成:[n * t + (n−1)* 0.1分钟]，其中n为等中心数，t为等中心治疗持续时间。

耳蜗平均剂量对应的平均BEDGy2.47为5.8±2.5 (0.71-21.27)Gy2.47。耳蜗所受最大剂量对应的最大BEDGy2.47为10.6±6 (2.2-46.9)Gy2.47。

结果:

SRS治疗后3年的听力下降(Gardner-Robertson分级)与较高的耳蜗BEDGy2.47平均相关(优势比[OR] 1.39, P = 0.009)。此外，与BEDGy2.47 max相比，BEDGy2.47 mean的相关性更强(OR 1.13, P = 0.04)。在SRS治疗后24个月(β系数1.55,P = 0.002)和36个月(β系数2.01,P = 0.004)， PTA损失风险(连续结局，随访减去基线)与BEDGy2.47平均值显著相关。在6个月(OR 1.36, P =0.002)、12个月(OR 1.36, P =0.007)和36个月(OR 1.37, P =0.02)时，PTA丧失的风险(>20 dB vs≤20DB)与较高的BEDGy2.47平均值相关。对于7-8、10和12 Gy2.47的平均值，36个月时听力下降的风险分别为28%、57%和85%。

表3给出了结果的详细概述。

表3.-统计分析主要结果摘要

听力下降风险从GR I级和II级降至III级、IV级或V级(二元性结果)

在SRS治疗后3年，按GR分级听力下降的风险与耳蜗接收的平均BEDGy2.47较高相关(OR 1.39, P = 0.009;表3;图1);调整基线GR等级和年龄后，结果仍具有统计学意义(OR 1.52, P = 0.006;此外，与调整前(OR 1.13, P =0.04)和调整后(OR 1.19, P =0.01)相比，BEDGy2.47 mean与调整前(OR 1.13, P =0.04)的相关性更强。

图1：耳蜗受照的BEDGy2.47(平均值上、最大值下)与听力下降概率的相关性(Gardner-Robertson分级);左，分数多项式，右，回归分析。BED，生物效应剂量。

耳蜗接受的平均剂量(P = 0.91)和最大剂量(P = 0.66)无统计学意义。

与PTA增加相关的听力下降风险(连续结果，随访减去基线)

在SRS治疗后24个月(β系数1.55,P = 0.002)和36个月(β系数2.01,P = 0.004)时，PTA损失风险(连续结局，随访减去基线)与BEDGy2.47均值显著相关;在调整年龄和基线PTA后，这一结果在两个时间点，24个月(beta系数1.61,P =0.001)和36个月(beta系数2.34,P =0.001)都更加相关(表3，图2)。

图2:每个时间点耳蜗受照的BEDGy2.47(左侧平均值和右侧最大值)与纯音平均损失(随访减去基线)的相关性。BED，生物效应剂量。

耳蜗受照的平均剂量(P = 0.27)和最大剂量(P = 0.87)无统计学意义。此外，在6个月(P = 0.87)、12个月(P = 0.72)、24个月(P = 0.4)、36个月(P = 0.18)和60个月(P = 0.58)时，腔内容积对听力恶化的影响无统计学意义。

与PTA[连续结局]变化相关的听力下降风险，如二元性Δ≤19 dB(编码0)vs Δ >20db(编码1)]

PTA损失风险[二进制Δ≤19 dB(编码0)vs Δ >20 dB(编码1)]与6个月(OR 1.36, P =0.002)、12个月(OR 1.36, P = .007)和36个月(OR 1.37, P =0.02)时较高的BEDGy2.47平均值相关;在调整年龄和基线PTA后，这一结果在6个月(OR 1.36, P = 0.003)、12个月(OR 1.38, P = 0.009)和36个月(OR 1.49, P = 0.007)时更为相关(表3，图3)。

图3：每个时间点耳蜗接收到的BEDGy2.47(平均左部和最大右部)与纯音平均损失(随访减去基线，损失≤20 dB vs≤20 dB)的相关性。BED，生物效应剂量。

耳蜗受照的平均剂量仅在24个月时具有统计学意义。此外，在6个月(P = 0.92)、12个月(P = 0.52)、24个月(P = 0.31)、36个月(P = 0.22)和60个月(P = 0.28)时，腔内容积对听力恶化的影响无统计学意义。

SRS治疗后36个月听力下降的风险

对于7-8、10和12 Gy2.47的平均值，36个月时听力下降的风险分别为28%、57%和85%(图4)。

图4: BEDGy2.47 (A，平均值，B，最大值)与听力损失总体概率的相关性。BED，生物效应剂量。

对于8、9、10、12、14和15 Gy2.47的BEDGy2.47 max, 36个月时听力下降的风险分别为21.3%、26.6%、30%、38.6%、45.1%和46.8%。

讨论：

在这项研究中，我们评估了生物效应剂量(BEDGy2.47)，即平均(BEDGy2.47 mean)和最大(BEDGy2.47 max)耳蜗受照剂量，α / β比值为2.47，是否与SRS治疗VSs 后的听力保留有关。我们的数据表明，与耳蜗BEDGy2.47 max相比，耳蜗BEDGy2.47 mean与SRS治疗后听力下降相关，相关性更大。在SRS治疗后3年，无论我们评估听力GR等级的变化还是PTA损失(连续值和20 dB的截止值)，所有听力下降评估模式都维持了这样的结果。对于7-8、10和12 Gy2.47的平均值，36个月时听力下降的风险分别为28%、57%和85%。基于我们目前的研究结果，我们建议耳蜗受照的平均BEDGy2.47等于或小于8 Gy2.47的截止值可以获得更好的听力保存率。

传统上认为，耳蜗的平均剂量是VSs治疗后听力保存的关键因素之一。然而，评估这种结构所接受的BED可能更相关，因为它考虑了时间因素和传递的物理剂量，正如最近文献中先前提出的。

辐射引起的听力损失的机制是复杂的，人们对其知之甚少。放疗后，这些机制包括直接或间接的损伤，可能产生自由基，破坏双链DNA，炎症细胞募集，或激活多种信号通路。此外，立即恶化是罕见的，被认为是由神经性脑水肿、脱髓鞘或病变部位的炎症引起的。SRS治疗后，可能的机制是微血管丧失，内听动脉血栓形成，或前庭耳蜗神经或耳蜗毛细胞直接和免疫介导的损伤。的确，耳蜗的组成部分对辐射很敏感，在放射治疗后可能会受损。先前的研究支持在SRS治疗期间避免3-5 Gy的耳蜗受照剂量。最近的一项系统综述提出，在不影响肿瘤剂量的情况下，平均耳蜗剂量应低于4-6 Gy。Brown等认为，耳蜗体积辐照超过一定水平，而不是特定的点剂量，可以预测听力损失。此外，听力通路被认为是相关的，包括耳蜗核等结构，建议其受照小于10 Gy的辐射以限制毒性。在本研究中，耳蜗受照的平均剂量较低(平均剂量为2.9 Gy，最大剂量为4.2 Gy)。自从我们的放射神经外科项目开始以来，我们一直在剂量测定计划中积极执行耳蜗保留，包括(必要时)使用射线束通路阻断。因此，在可行的情况下，我们尝试将给予耳蜗的剂量控制在文献中报道的SRS治疗后听力损失风险范围以下。因此，我们假设，我们关于目前的耳蜗剂量(平均和最大)与听力退化风险之间缺乏统计学意义的发现可能部分与这种治疗政策有关。

假设的病理结果还包括肿瘤细胞缺血和低氧性细胞死亡以及随后的细胞损失。临床结果是，一旦缺血细胞占主导地位超过肿胀，观察到中心肿瘤对比增强的缺失和延迟的肿瘤缩小。这些观察结果与SRS治疗后3-24个月有关，这可能解释了初始听力恶化的特定时间窗。此外，众所周知，肿瘤的短暂性扩张可能进一步造成耳蜗神经压迫，进一步暗示听力下降。

Prabhu最近在3d CISS中评估了蛋白质敏感性，他认为治疗前的耳蜗信号与治疗前听力水平无关。作者确定，SRS治疗前的听力损失可能是多因素的，并受到3D-CISS信号或迷路蛋白浓度的其他独立参数的影响，包括神经元或血管压迫或与年龄相关的听力恶化。此外，有人认为耳蜗低信号对手术或SRS后的听力结果有预测价值。

与听力毒性有关的剂量学参数，除了耳蜗受照的物理剂量外，还包括SRS治疗的VSs的管腔内部分受照的较高的整体剂量，较高的辐射剂量率，或最近肿瘤受照的BED。在这方面，耳蜗物理剂量和相应的BED是预测预后的多个参数之一。在SRS腺瘤后，我们不标准地开皮质类固醇治疗。在急性或亚急性听力损失的情况下，我们确实会像以前文献中描述的那样，处方一个独特的1周皮质类固醇疗程，根据我们的经验，这对随后的听力恢复有积极的效果

一个关键的问题是，与耳蜗的BED是否是 SRS治疗VS后听力保存的独立预测因素。本研究的结果表明，BED在 SRS治疗VS后听力保存中的关键作用。在文献中，取得进展的限制因素之一是耳蜗体积小，因此无法直接进行剂量-体积直方图分析。

局限性

我们的研究有几个固有的局限性。首先是它的回顾性质，带有所有偏倚。第二个与BED公式直接相关。这里，我们使用了双指数拟合；然而，存在多种方法，假设恒定或非恒定剂量率，双指数或单指数公式，以及其他可能变化的参数。三是与患者数量有限有关。事实上，这些发现应该在更大的队列中得到进一步验证。

结论:

平均（meam）耳蜗BEDGy2.47 与SRS治疗后听力下降相关，且与BEDGy2.47 max相关性更大。在SRS治疗后三年，所有听力下降评估模式都是如此。我们的数据表明，BEDGy2.47的平均截止值≤8 Gy2.47可以获得较好的听力保存率。

传递到耳蜗的BEDGy2.47平均值对于预测SRS治疗VS后的听力损失具有统计学意义，特别是在SRS治疗后3年，并且独立于评估方式(GR等级或PTA的变化)。在36个月时，BEDGy2.47的平均值为7、10和12 Gy2.47，听力下降的风险分别为28%、57%和85%。因此，我们的数据表明，为了获得更好的听力保存率，BEDGy2.47平均值的截止值小于或等于8 Gy2.47。未来的前瞻性研究对于进一步了解耳蜗和肿瘤接受的BED及其对听力损失的进一步影响至关重要。