《Asian Journal of Neurosurgery》 2023年6月16日刊载[18(2):246-257.]美国University of Minnesota的Isabela Peña-Pino , Clark C Chen等撰写的综述《立体定向放射外科治疗脑转移瘤:最新进展。Stereotactic Radiosurgery as Treatment for Brain Metastases: An Update》（doi: 10.1055/s-0043-1769754. ）。

立体定向放射外科(SRS)是脑转移瘤(BM)的主要治疗选择。虽然专业协会已经概述了SRS治疗的使用指南，但应该在新兴文献、新技术平台和当代治疗范例的背景下权衡这些指南。在这里，我们回顾了SRS治疗的脑转移患者预后量表发展的最新进展，以及作为脑转移瘤数目和累积颅内肿瘤体积函数的生存结果。重点放在立体定向激光热消融在SRS治疗后复发的BM和放射性坏死的治疗中的作用。手术切除前的新辅助SRS作为最小化脑脊膜播散的手段也得到讨论。

引言

脑转移瘤(BM)影响了20%至40%的癌症患者，在美国每年约有17万例。虽然几乎任何癌症都可能发生脑转移，但最常见于肺癌(19.9%)、黑色素瘤(6.9%)、肾细胞癌(6.5%)、乳腺癌(5.1%)和结直肠癌(1.8%)患者。HER2乳腺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌和非鳞状/非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生脑转移的风险最高。大多数BM患者表现为低转移性疾病，典型定义为1至3个颅内病变。黑色素瘤、RCC（肾细胞癌）等肿瘤在临床过程中较早有颅内侵袭的倾向，而乳腺癌、结直肠癌则是在系统性转移建立后才侵袭中枢神经系统。

在这篇综述中，我们将提供立体定向放射手术(SRS)治疗脑转移瘤的概述。重点将放在疗效、预后变量、患者选择和并发症方面。

诊断与预后

任何认知能力下降或急性神经症状的患者诊断为癌症值得及时影像学检查。大约90%的脑转移瘤患者在诊断前会出现神经认知能力下降。对于检查，诊断工具金标准是在使用对比剂后进行的薄层轴位磁共振成像(MRI)。T1影像显示，脑转移灶位于灰白色交界处，典型为实性增强肿块。磁共振波谱倾向于在对比增强区域显示高胆碱/ N -乙酰天冬氨酸和胆碱/肌酐比率。黑色素瘤、绒毛膜癌、生殖细胞瘤、甲状腺癌和肾细胞癌的脑脊液更容易出血性。

脑转移瘤患者预后较差，全脑放疗(WBRT)后中位生存期为4个月，1年生存率为12%。然而，随着靶向药物和免疫疗法的改进，超出历史预期的幸存者开始出现。预后生存的临床变量可分为三类:患者人口统计学和临床状况(年龄、Karnofsky Performance Score [KPS] 、全身系统疾病控制)、脑转移瘤特征(颅内肿瘤累积体积[CITV]、脑转移瘤数目)和是否存在可靶向突变(如BRAF突变)。这些预后因素的相对重要性随着特定癌症类型的变化而变化，并且已经为BM患者开发了癌症特异性预后量表。这些量表有助于在姑息与治疗意图方面的临床决策。

治疗方案

由于大多数全身疗法很难穿透血脑屏障，因此它们作为脑转移瘤治疗的应用需要参与相关的临床试验或由治疗肿瘤的肿瘤学家决定。值得注意的是，一些脑转移瘤对全身治疗有反应，特别是对较小的病灶。

对于有症状性肿块占位效应的寡转移性疾病，可考虑手术切除。在诊断不确定的情况下，切除或活检也是必要的。此外，随机对照试验表明，孤立性脑转移瘤患者接受手术切除后再放射治疗比单独接受放射治疗的患者生存率更高。重要的是，手术切除后应该进行切除瘤腔的放射治疗，因为大约50%的切除肿瘤在没有这种治疗的情况下局部复发。

放射治疗仍然是脑转移瘤治疗的主要选择，可以应用于全脑，如WBRT或仅适用于脑转移瘤(SRS)。在WBRT中，辐射每天以小剂量递送。它在局部控制肿瘤生长方面非常有效。多数研究报告局部控制率超过80%。由于整个大脑都得到辐射，WBRT对未受肉眼肿瘤影响的大脑区域进行“消毒”。由于这些区域可能存在原始MRI不可见的微转移灶，因此WBRT最大限度地减少了原肿瘤部位远处新转移灶的可能性(称为远处转移)。这种对远处转移的控制是以大脑损伤和治疗后神经认知能力下降为代价的。在两项独立的临床试验中，与接受SRS治疗的患者相比，接受WBRT治疗的寡转移性脑转移患者表现出较差的言语记忆能力。一般来说，目前的临床实践采用WBRT:小细胞肺癌的预防性颅脑照射，粟粒性（milinary）脑转移瘤治疗，或姑息性治疗。

SRS涉及的技术平台汇聚多个非平行光束，向靶区提供单次的高辐射剂量。通过SRS传递的辐射同病变高度适形，在治疗体积边缘处剂量迅速下降。除了高度耐辐射的肿瘤，如黑色素瘤和肉瘤，SRS作为一种控制基底细胞瘤生长的手段是非常有效的。由于相对于WBRT，SRS保护脑不受BM影响，治疗后神经认知能力下降的可能性降低。此外，由于通常可以通过SRS提供更高剂量，因此相对于WBRT，局部控制得到改善。然而，经常需要重复放射外科治疗远处复发。因此，接受SRS治疗的患者需要持续的影像学监测。

虽然WBRT和SRS在局部和远处脑转移的控制方面存在差异，但大多数研究表明，两种治疗后的生存率相当。这些观察结果在很大程度上与证明不受控制的全身性疾病是癌症死亡的主要原因的研究相一致。在这种情况下，虽然有大量文献描述了SRS与WBRT联合治疗的效果，但这种做法在目前的临床实践中并没有常规应用。

SRS平台

SRS的概念最初是由Leksell在1951年引入的，当时使用了几个质子束，后来又使用了伽马束。自这一最初的里程碑式发展以来，已经开发了多种技术平台来促进SRS。这些技术平台拥有不同的商业名称，包括Gammaknife、射波刀、Edge、 Hyperarc、 ZAP、和质子束放射外科。虽然这些平台之间的辐射传递机制不同，但现有文献表明临床疗效相当。

SRS治疗的注意事项

剂量、分割和解剖考虑

根据放射治疗肿瘤组(RTOG)的一项具有里程碑意义的研究，对于小于20,21至30,31至40mm的肿瘤，最大耐受SRS剂量分别为24,18和15 Gy。目前更多的临床应用使用的剂量低于本研究定义的阈值。在治疗辐射敏感结构(如视神经和脑干)附近的病变时，常规进行剂量递减。

从历史上看，SRS需要安装头架，并且通常在一次治疗中完成。随着固定方法以及照射所需时间的改进，无框SRS现已成为可能。对于较大的病变，患者可以进行大分割SRS，定义为多达五次的适形性放射治疗。对于较大病变的SRS的另一种方法是分期SRS，其中SRS以短时间间隔分开或顺序递送到病变的不同区域。这些治疗方法对较大病变的疗效与对较小病变的单次放射治疗大致相当。经分割传递的剂量当量辐射已被证明可降低治疗后并发症发生率。

预后量表

生存预测是为BM患者量身定制治疗的关键基础。已经为SRS治疗的BM患者开发了几种预后量表(表1)。早期的预后量表，包括递归划分分析(RPA)、改进的RPA、放射外科评分指数、脑转移瘤基本评分和分级预后分析(GPA) ，将脑转移瘤作为一个单一的实体，而不考虑最初的癌症诊断。这些研究强调了患者人口统计学和临床状况以及BM特征对预后的重要性。在最近的研究中，越来越多的人认识到，来自不同组织学癌症的脑转移表现出不同的临床病程，预后量表需要针对不同的肿瘤类型量身定制。疾病特异性GPA就是在这种背景下形成的(表2)。随着针对致癌突变的治疗方法的出现，如BRAF和EGFR，现代预后量表现在将肿瘤突变状态作为预后因素。

表1非肿瘤特异性预后量表总结。

表2肿瘤特异性预后量表总结。

已发表的研究表明，其他变量值得考虑作为预后因素。在一项肺癌BM的研究中，形态学上更球形的肿瘤在SRS后具有更好的局部控制。在另一项研究中，一项预处理生物学指标，中性粒细胞与淋巴细胞的比率，似乎可以预测SRS后局部衰竭和生存不良。最后，NSCLC脑转移的影像学特征也与预后相关。一项研究分析了161例接受SRS治疗的576例非小细胞肺癌脑转移患者，确定了MRI上与临床生存相关的BM放射学特征。未来的预后量表应考虑纳入这些变量。

脑转移瘤数目

神经外科医生大会(CNS) 2019年使用SRS治疗成人转移的指南为2至4例BM患者的SRS治疗提供了3级推荐。

应该在Yamamoto等人的研究背景下考虑这一建议，他们对1194名接受SRS治疗的BM患者进行了前瞻性研究。虽然1处脑转移瘤患者的总生存期(13.9个月)比2- 10处脑转移瘤患者(10.8个月)有所改善，但2 - 4处脑转移瘤患者和5 -10处脑转移瘤患者的总生存期没有显著差异。在迄今为止规模最大的回顾性研究中，Ali等分析了5750名接受SRS治疗的BM患者，并概述了Yamamoto等人报道的结果。62其他研究也报道了类似的结果。此外，对于超过4个病变的患者，当累积体积小于7 mL时，有3级证据表明使用SRS可以提高总生存率。这些研究支持在特定情况下考虑使用SRS治疗超过4处脑转移瘤。病变大小、患者KPS、和肿瘤组织学影响SRS治疗多发性脑转移瘤后局部控制的研究结果与这一决定有关。

累积颅内肿瘤体积

累积颅内肿瘤体积（CITV）定义为诊断时所有BM的体积之和。它是影响SRS患者预后的重要因素。一般来说，在SRS期间可以安全传递的最大辐射剂量与脑转移瘤的体积成反比。因此，在治疗具有较大CITV的BM时，通常需要剂量降级。此外，CITV较大的脑转移瘤更可能与肿块效应有关，这预示着预后不良。最后，较大的CITV可能反映了一种进袭性生物学，这必然影响生存预测。

CNS 2019指南关于使用SRS治疗60例成人转移的指南提供了使用SRS治疗累积容积小于7 mL的BM的3级建议。然而，重要的是要记住，CITV的预后阈值因癌症组织学而异。例如，结直肠癌的预后CITV阈值为10 mL，而肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌的预后CITV阈值为4 mL。相比之下，CITV并不影响接受SRS治疗乳腺癌患者的生存。在这种情况下，7毫升指南更多的是各种癌症类型的预后阈值的“平均值”。在考虑中枢神经系统指南时，记住这一点是很重要的。

此外，必须认识到，由于脑转移瘤体积的异质性，脑转移瘤的数目并不总是与CITV相关。在多项研究中，CITV和BM数量构成独立的预后因素。在肿瘤组织学、患者状况和脑转移瘤的分子特征的背景下考虑这些变量是有必要的。

并发症

复发性脑转移瘤

根据肿瘤组织学和CITV的不同，SRS治疗的BM复发率高达30%。虽然这些病变的重复SRS治疗是可行的，但它们与放射性坏死(RN)和治疗失败的风险增加有关。因此，立体定向激光消融(SLA)是另一种治疗选择。SLA包括将光纤探针插入病变，随后激光激活以触发热凝(图1)。作为SRS治疗后复发的脑转移瘤的独立治疗，局部控制很大程度上受肿瘤消融百分比的影响。当消融不完全时，肿瘤复发的可能性更大。在完成消融的BM中，报告的局部控制率一直在80%以上。然而，不完全消融可以安全地与重复、缩小分割的SRS联合使用，以改善局部控制。重要的是，SLA已被证明可以改善SRS后复发BM患者的生活质量。

图1立体定向激光烧蚀的测温图。图(A)(预消融磁共振成像[MRI])和(C)(测温)代表冠状图像;(B)(消融前MRI)和(D)(测温)显示矢状位图像。图(E)(消融前MRI)和(G)(测温)代表同一患者在第二次消融时的冠状位图像;图(F)(消融前MRI)和(H)(测温)显示矢状位图像。温度梯度用热图表示。橙色像素表示不可逆热损伤区域。箭头表示插入部位。星号表示探针尖端位置。

远处复发

虽然SRS提供了良好的局部肿瘤控制，但远处原始治疗部位的病变可能会发展。在初始SRS治疗后发生远处BM的患者中，两种治疗之间的持续时间约为6个月。此外，大约20%的患者需要一个以上的额外SRS作为远处脑转移的治疗。52周时肿瘤复发的精算自由度为92.4%，6个月时局部控制率为90.7%。重要的是，接受1、2、3、4次或更多次重复SRS治疗的患者表现出相当的生存期，表明治疗有效。值得注意的是，接受重复SRS的患者更可能年轻，全身性疾病得到控制，转移灶累积总量较小，并且患有黑色素瘤，这表明在考虑重复SRS治疗的患者选择上存在偏差。在改善神经功能和停用皮质类固醇方面，远处病变的重复SRS改善了治疗患者的生活质量。

然而，多次重复SRS治疗与神经系统疾病的风险相关，包括放射性坏死、非特异性液体衰减反转恢复(FLAIR)信号异常、囊肿形成、癫痫发作和出血。

表3新辅助与辅助SRS

放射性坏死及其他SRS并发症

RN是一个定义不明确的术语，指的是在SRS或WBRT治疗的脑转移瘤处或附近发生的MR改变。这些发现可能包括新的对比增强区域，FLAIR异常增加，或两者的结合。RN的组织学特征包括脑白质凝固性和液化性坏死，血管透明化增厚，反应性细胞和炎症细胞密度变化。虽然可能存在一些肿瘤细胞，但确定活动性肿瘤与RN的阈值定义不清，并且在病理学家之间差异很大。

由于缺乏标准化的定义，很难估计脑转移瘤SRS后RN的真实发生率。报告的发病率从5%到30%不等。大多数RN发生在SRS治疗后2年内，尽管有报道称SRS后几十年才发生RN。大多数RN与神经系统恶化无关，尽管高达54%的RN患者可能有症状。SRS致RN的危险因素包括辐射剂量、重复SRS、肿瘤突变等。

对无症状RN患者进行影像学监测。症状性RN通常采用皮质类固醇治疗。对于皮质类固醇治疗难治性RN症状的患者，可考虑贝伐单抗治疗、高压氧治疗、手术切除或SLA治疗。在这些治疗方法中，激光消融在疗效方面显示出巨大的希望。在包括回顾性和前瞻性设计的独立研究中，SLA对症状性RN具有显著的类固醇节约作用。超过85%的接受SLA治疗的RN在随后的MRI检查中消退(表4)。

表4用SLA治疗放射性坏死的研究综述- SRS治疗脑肿瘤所致放射性坏死的研究结果综述。

结论

脑转移瘤是全身性肿瘤的常见后遗症。对于寡转移性脑转移瘤患者，考虑到后者对神经认知的有害影响，SRS优于WBRT。优化SRS治疗的BM患者的临床决策需要通过综合有关患者病情、肿瘤特征和有效全身治疗的信息来进行可靠的预后。在考虑SRS时，需要考虑转移瘤的数目和CITV。局部复发、远处复发、柔脑膜病和RN是SRS治疗BM患者面临的挑战。新兴文献表明，包括立体定向激光热消融在内的新技术平台有望应对这些挑战。