《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志2023 年7月8日在线发表韩国Chonnam National University Hwasun Hospital and Medical School的Tae-Kyu Lee, Yeong-Jin Kim  , Tae-Young Jung,等撰写的病例报道《从假性进展而非治疗失效的角度看，如果伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤后出现大的囊性肿大，我们应该等待多久才能考虑治疗失效?:基于两个病例报告对假性进展的深入了解。From the perspective of pseudo-progression rather than treatment failure, how long should we wait before considering treatment failure if large cystic enlargement occurs after Gamma Knife radiosurgery for vestibular schwannoma?: insight into pseudoprogression based on two case reports》（doi: 10.1007/s00701-023-05684-6.）。

伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗前庭神经鞘瘤(VS)的一种安全有效的方法。然而，在随访过程中可能出现放射照射引起的肿瘤扩大，对于放射外科治疗VS失效的诊断仍存在争议。肿瘤增大伴囊性增大引起了一些关于是否应进行进一步治疗的困惑。

我们分析了GKRS治疗后10年以上伴有囊性增大的VS患者的临床和影像学表现。1例49岁男性听力障碍患者接受GKRS (12 Gy;等剂量线，50%)。治疗后第3年开始肿瘤体积随囊性变而增大，术后5年肿瘤体积达到10.8 cc。随访第6年，肿瘤体积开始下降，随访第14年肿瘤体积下降至0.3 cc。1例52岁女性患者因听力障碍伴左侧面部麻木接受GKRS治疗左侧VS (13 Gy;等剂量线50%)。治疗前肿瘤体积6.3 cc, GKRS治疗后1年开始随囊性增大而增大，治疗后5年达到18.2 cc。随访期间肿瘤保持囊性形态，大小略有变化，但未出现其他神经系统症状。GKRS治疗6年后，肿瘤缩小，至第13年随访时肿瘤体积最终达到3.2 cc。2例患者均在GKRS治疗后5年观察到VS持续囊性增大，此后肿瘤开始稳定。GKRS治疗后10余年，肿瘤体积较治疗前缩小。GKRS治疗后3 - 5年内出现肿大伴大囊变被认为是治疗失效。

然而，我们的病例表明，囊性增大的进一步治疗应推迟至少10年，特别是对于无神经功能恶化的患者，因为在此期间可以避免不适当的手术。

引言

前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)的发病率估计为每10万人1.09例，是桥小脑角(cerebellopontine angle, CPA)的常见肿瘤。随着影像设备和医疗服务检出率的提高，VS的治疗策略和转归越来越受到重视。

VS的治疗方法包括观察、立体定向放射外科(SRS)和显微外科手术切除。由于SRS的良好功能结局和对其自然史的不断了解，治疗模式已稳步从显微外科手术转向观察或SRS治疗。具体来说，GKRS在中小型VS中表现出了优于显微手术切除的优势。其主要优势在于无创，且生长控制率超过93%。由于VS放疗后的自然病程已被广泛研究，GKRS治疗后肿瘤体积可能会暂时性、可逆性增大，发生率为7% - 77%。这一范围的广泛是由于缺乏确定治疗失效或控制(假性进展)的确切点的标准。在超过40年的临床医学中，尚不明确GKRS失效的定义，这种耐受的程度在文献中也存在争议。

假性进展发生于GKRS治疗后3 - 12个月，直至36 -42个月。我们认为不应将这一进展报告为治疗失效。此外，持续观察可能是更理想的治疗方法。

本文报道了1例中型VS患者和1例大型VS患者在GKRS治疗后5年肿瘤体积分别增加了10倍和3倍，并最终消失的长期经验。我们预计，通过我们的病例，将需要比常规观察更多的努力，并且对失效的容忍度将发生改变。

病例报道

病例1

2006年4月，患者男，49岁，主诉进行性头痛3年。在神经系统检查中，他仅表现出左耳轻度听力障碍。脑磁共振成像(MRI)显示左侧内听道(IAC) 1.6 cm的对比增强VS(图1A)。听力检查:纯音测听(PTA) 35 dB，言语识别率(SDT) 80%。

图1对比增强MRI上VS的一系列变化和IAC的表现。A:2006年5月，在左侧IAC发现一个1.6 cm的均匀性肿块，并延伸至同侧CPA池。到2009年6月(随访第3年)，肿瘤体积开始增加到3.9 cc，伴随实性部分减少和囊性部分增加。C. 2010年6月，病灶进一步增大至2.5×2.3×2.1 cm3，内部有囊性改变，IAC增大。肿瘤体积6.4 cc。期间患者主诉听力下降、间歇性头晕、间歇性步态障碍。D. 2011年4月肿瘤增大至2.9×2.7×2.6 cm3，囊性增大进展，伴IAC扩大。肿瘤体积最大达10.8 cc。患者症状无加重。E. 2013年5月，肿瘤缩小至1.8×1.6×1.6 cm3，体积5.0 cc，此时患者间歇性症状好转。F. 2020年6月，肿瘤进一步缩小至1.5×1.3×0.8 cm3，体积为0.3 cc，随访期间首次体积小于GKRS治疗前体积。

患者接受GKRS (12 Gy;等剂量线，50%)。术前耳鸣体积为0.8 cc，术后耳鸣持续约1个月后好转。术后6个月复查MRI未见体积变化及内部坏死。在每年的随访MRI中，在第3年观察到囊性改变，肿瘤体积开始增大至3.9 cc(图1B)。此时听力维持在PTA为50 dB, SDT为90%。然而，GKRS治疗后3.5年，他失去了听力，再也没有恢复。4年随访时，肿瘤体积迅速增加至6.4 cc，并伴有间歇性头晕和步态障碍(图1C)。然而，他没有其他小脑症状，能够进行日常活动。直到第5年，肿瘤体积继续增大，最大体积为10.8 cc(图1D)。他的间歇性症状仍然存在，但没有出现或恶化症状，因此不需要手术。在下次随访之前，我们同意在症状恶化时选择手术。幸运的是，在1年后的第二次随访中，肿瘤体积开始缩小至7.3 cc，第7年进一步缩小至5.0 cc。患者的间歇性症状随后也有所改善(图1E)。此后肿瘤大小继续减小，最终在第14年时小于初始大小(图1F)。目前，他没有任何症状。

病例2

患者女，52岁，主诉左侧面部感觉异常和左侧听力障碍。患者无其他神经系统症状，头颅MRI诊断为6.3 cc的 VS伴左侧IAC和CPA不均匀强化(图2A)。在听力测试中，左侧听力无法使用，仅左侧面部V1、V2和V3区有钝感；因此，我们采用GKRS (13 Gy;等剂量线50%)。治疗后1、3、5年随访MRI显示，肿瘤体积进一步增大，分别为12.7、17.7、18.2 cc。当第4年随访时肿瘤体积为17.9 cc时，我们认为GKRS治疗失效(图2B)。患者表现为间歇性头晕，轻度步态障碍。但由于日常生活活动仍由患者完成，我们决定继续观察并在症状恶化时恢复治疗。肿瘤体积在第5年随访时最大(图2C)。患者的症状持续存在，但没有出现或症状加重。肿瘤体积从第6年开始减小，当达到17.1 cc时，患者的症状也开始改善(图2D)。到第13年随访时，肿瘤体积减小至3.2 cc，到第17年随访时进一步减小至0.9 cc(图2E)。目前，她的左侧面部麻木已经消退，除了听力丧失外，她没有其他神经系统症状。

图2对比增强MRI上VS的一系列变化和IAC的表现。A:2005年2月，左侧IAC出现均匀性肿块，并延伸至同侧CPA池。CPA池肿块呈不均匀强化。肿瘤体积为6.2 cc。2009年4月，发现左侧CPA池的多间隔囊肿明显增大。肿瘤体积17.9 cc。患者诉间断步态障碍，左侧面部严重麻木。C. 2010年4月，多间隔囊肿轻微增大。肿瘤体积18.2 cc. D. 2011年4月，左IAC向左CPA池延伸的囊实性混合肿块体积缩小，实性部分缩小。肿瘤体积17.1 cc。患者间歇性症状改善。E. 2022年5月，囊性和对比增强的实性肿块缩小。肿瘤体积为0.9 cc。

讨论

GKRS作为一线治疗VS. GKRS的肿瘤控制率据报道为90%，与手术率相似。GKRS具有无创、无需麻醉的优点。然而，对与辐射诱导的细胞凋亡相关的后续大小变化和治疗失效的分析非常困难，这在个体之间是不同的。GKRS治疗后，肿瘤体积在消退前出现一过性增大，被称为假性进展或肿瘤水肿。假性进展的特征是放射外科治疗后3年内出现的VS一过性增大，在VS患者的MRI中观察到高达30%出现。这不是治疗失效的预测因素，但与SRS的治疗效果有关。我们的两个病例不在这些现行指南的范围内。Delsanti等报道，332例患者中有178例在GKRS治疗后6个月达到最大体积，最大体积范围为30% - 200%。Patel等报道，446例接受GKRS治疗的单侧VS患者，平均随访72个月时，21.7%的患者会出现VS肿大，但只有1.8%的患者因提示肿瘤生长而需要干预。根据Hayhurst等的研究，在75例VS患者中，65%接受GKRS的患者显示肿瘤稳定或消退，23%出现假性进展。在出现假性进展的患者中，肿瘤增大发生在GKRS后6 -12个月。在Janna等的一项研究中，120例接受射波刀(按18 Gy分割)治疗的VS患者中，假性进展发生率为6%，中位时间为5个月。假性进展甚至可能在GKRS治疗后3 -4年继续。2004—2017年，CNUHH共收治227例VS患者，除引入的2例外，16例(7.1%)出现假性进展，最大发生时间11- 48个月，平均21.1个月。

假性进展不应被认为是治疗失效，因为在随访过程中肿瘤有缩小的趋势。出现假性进展的肿瘤比治疗失效的肿瘤生长得更早、更快。然而，在GKRS治疗失效组中仍偶见早期肿瘤体积快速扩大，在假性进展组中有晚期肿瘤体积扩大(24个月后)和缩小的报道。

从这些相互矛盾的报道中，我们确定迄今为止对于治疗失败没有明确的标准。其中，2例患者的肿瘤在达到最大体积之前(分别为59和63个月)缓慢而持续地增大，在达到最大体积之前(分别为169和160个月)肿瘤体积逐渐缩小至小于初始体积。这些发现超出了报道的典型时间范围，而且据我们所知，本研究中假性进展达到最大体积所需的时间是报道的最长的。此外，考虑到目前标准的延迟，这提出了何时考虑SRS失效并进行手术干预的问题，实际上显示了当前文献中与SRS治疗VS后相关的空白。我们认为，报告的病例以及以往的研究可以提供新的指南。一些被判定为治疗失效和二次治疗的病例可能有与我们的病例相同的过程。这可能是不必要的手术干预。

假性进展的基本原理或预测因素尚未得到充分研究。肿瘤体积的增大是由辐射诱导的细胞凋亡、瘤内出血和/或辐射诱导的VS细胞急性炎症反应和血管血栓等生物反应引起的。Kim等报道了实体肿瘤的性质预测了GKRS治疗后的假性进展，Nagano等指出高辐射剂量(≥3.5 Gy/min)是这种假性进展的最大危险因素。在我们的病例中，它是一个囊性改变，以中等速度增大，没有内出血的迹象。这些不同的过程强调需要进一步研究来区分真正的肿瘤进展和延迟的放疗后变化。我们的病例证明，需要更长时间的随访，观察临床症状的变化，以区分治疗失效，特别是当其偏离预期的假性进展期。在此基础上，在咨询GKRS治疗VS时，应充分告知并解释病程延长和体积变化的假性进展的可能性。这是加强医患关系可信度的第一步。

结论

我们的病例表明，对于未出现神经功能恶化的VS患者，应推迟至少10年治疗进一步的囊性增大。这些事实代表了已发表文献中的空白，并提出了进一步手术干预的问题。

因此，对GKRS治疗后3 - 5年出现囊性增大，不应草率下结论为治疗失效。此外，如果患者没有严重的神经系统症状，继续观察和随访检查可以防止不必要的手术干预。