《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年7月 6日在线发表美国Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell的Akash Mishra , Daniel Koffler, Emel Calugaru ,等撰写的《让我们不考虑肿瘤大小:大分割伽玛刀治疗大范围脑转移瘤的肿瘤控制和毒性结果。Let's make size not matter: tumor control and toxicity outcomes of hypofractionated Gamma Knife radiosurgery for large brain metastases》（doi: 10.1007/s11060-023-04365-9.）。
目的:
单次立体定向放射外科(SF-SRS)治疗大体积脑转移瘤的局部控制较差，放射副反应风险高。可以考虑大分割SRS (HF-SRS)，但临床数据仍然有限，尤其是伽玛刀(GK)放射外科。本文报告了我们使用GK将基于面罩的HF-SRS照射体积大于10 cc的脑转移瘤的经验，并介绍了我们的控制和毒性结局。
高达20%的癌症患者发生脑转移瘤(BM)，随着转移性疾病的持续改善，脑转移瘤的发生率预计会增加。大BM是放射外科治疗的一大挑战。根据RTOG-9005中确定的单次分割SRS (SF-SRS)安全阈值，直径3.1 - 4.0 cm(约14 - 33.5 cc)的病灶被限制在15 Gy，假设恶性肿瘤的α / β比值为10 (BED10)，这相当于37.5 Gy的生物有效剂量，并且是与控制结局不良相关的剂量。在4 cm直径阈值以上，没有可接受的单次剂量标准。因此，如此大的病变通常被推荐进行神经外科切除术，并辅以SRS，这一策略同样产生了欠佳的局部控制率，并且相关增加了硬脑膜种植的风险。通过新辅助治疗而不是辅助治疗SRS来降低这些风险是一个积极的研究领域。
大分割SRS (HF-SRS)作为一种改善局部控制(LC)和降低放射副反应(ARE)风险的技术，已受到越来越多的关注。通过将SRS处方分成2-5次治疗，大的病变可以治疗到较高的生物效应剂量。然而，尚未确定该策略的最佳剂量和治疗技术。
直到最近，HF-SRS主要局限于直线加速器(LINAC)和射波刀SRS平台，这些平台采用了一种基于面罩的固定技术，易于分离。在伽玛刀平台的最新迭代——伽玛刀ICON (瑞典斯德哥尔摩Elekta)和之前的Elekta Extend系统出现之前，GK需要基于刚性框架的固定，仅允许单次分割治疗或通常间隔数周至数月的分阶段治疗。ICON平台使基于面罩的放射外科技术融入到治疗流程中，使大分割GK放射外科(GKRS)方案得以实施。
然而，尽管典型的LINAC-SRS剂量和分割处方迅速被采用到基于GK的治疗中，但平台之间的剂量学差异引起了人们对将数据转化为GK的担忧。Mendel等人在回顾他们的机构经验时强调了这一点，他们发现在他们的医院，每一个使用伽玛刀进行3次HF-SRS治疗的患者都出现了放射性坏死。
我们介绍了在伽玛刀ICON平台上采用面罩固定进行大分割立体定向放射外科治疗的大转移瘤患者的经验，这些患者的靶区体积大于10cc(直径约2.7 cm)。我们报告了LC和ARE伴HF-GKRS的主要临床结局。此外，我们的目标是确定与最佳临床结局相关的临床和治疗参数，重点是识别出LC下降的容积临界值。
方法:
回顾性分析2017年1月至2022年6月接受大分割GK放射外科(HF-GKRS)治疗的> 10 cc脑转移瘤患者的临床资料。局部失效(LF)和CTCAE 2级及以上的放射副反应(ARE)。我们收集了临床、治疗和影像学信息，以确定与临床结局相关的参数。
患者身份识别和资格
在机构伦理审查委员会(IRB)批准的REDCap数据库中，我们确定了2017年1月至2022年6月期间接受HFGKRS治疗的所有BM> 10 cc的患者。排除标准包括:之前针对靶病变的SF-SRS，之前放疗后作为补救治疗实行的HF-GKRS，或者未接受治疗后MRI评估。
临床和治疗参数
检索的临床资料包括:患者人口学资料(年龄、性别、民族、种族);治疗前的临床病程(原发肿瘤类型，既往放疗，既往或当前全身性治疗的应用，Karnofsky一般表现状态(KPS)，脑转移瘤数目，原发疾病的控制，颅外疾病的控制)和病变特征(位置，体积，既往大体/次全切除术，靠近关键结构)。检索到的治疗数据包括:分割次数、每次剂量、处方等剂量体积(PIV)、Paddick适形性指数(PCI)、梯度指数(GI)、选择性(治疗靶体积与PIV的比值)。根据临床记录计算患者的分级预后评估(GPA)。在治疗后的前24个月内，每3个月进行1次增强MRI检查，之后每4 - 6个月进行1次MRI检查，对患者的LC、ARE和PFS进行纵向评估。
治疗细节
在我们医院，SRS是在门诊基础上计划和实施的。治疗参数决策，包括HF-SRS与 SF-SRS和处方剂量是根据临床原因做出的。治疗标准为27 Gy分3次(9 Gy /次)，根据病变体积、部位和组织学选择不同的剂量参数。治疗定位MRI通常在治疗实施的1周内进行。HF-GKRS通常分3次或5次每天给量，我们首选直径大于2 cm的病变。HF-GKRS计划使用Leksell GammaPlan系统(LGP, Elekta AB, Stockholm, Sweden)，在1 mm层厚的增强T1序列上(如MPRAGE、SPGR、BRAVO)勾画GTV。值得注意的是，对于HF-GKRS, GTV没有边缘外扩(即GTV等于PTV)。对于切除瘤腔，术后1个月进行SRS，不增加对GTV的外扩。
研究终点的定义
该分析的主要结果是LC和ARE的发生率。LC是根据神经肿瘤脑转移瘤反应评估(RANO-BM)指南影像学定义的。局部失效率(LF;1 - LC)也可用作等效的结果测量。ARE被定义为不良事件通用术语标准5.0版2级或以上的治疗后症状，定义为需要治疗的中度症状，其临床表现与经治疗的转移灶部位的影像学表现相关，并随后在增强MRI上稳定或消退。LC和ARE在MRI扫描获取时由主治医生记录，并在统计分析之前由两位作者(DK和AG)回顾性证实;在可能的情况下，MRI灌注和/或光谱研究用于区分LF和ARE之间模棱两可的发现。应该注意的是，LF和ARE并不是相互排斥的影像学表现，一个特定的病变可能同时表现出这两种特征。在该患者队列中，无进展生存期(PFS)也被评估为次要结果，如果没有确定持续治疗或没有返回门诊随访，则将患者标记为随访失败。
结果:
78例患者中，90个病灶直径> 10 cc。肿瘤体积10.1- 56.0 cc，中位值16.0 cc。既往手术切除49个(54.4%)。6个月和12个月LF发生率分别为7.3%和17.6%;两组的ARE率分别为1.9%和6.5%。在多变量分析中，肿瘤体积大于33.5 cc (p = 0.029)和放射抵抗性组织学(p = 0.047)与LF风险增加相关(p = 0.018)。靶区体积与ARE风险增加无关(p = 0.511)。
患者人口统计学和病变特征
78例患者共发现90个体积大于10cc的病变。基线患者特征见表1。患者中位年龄为64岁(21 - 88岁)，女性居多(69.6%)。KPS≥80的患者占69.2%。患者中位数为2个转移灶(范围1-12;平均2.5)，8例患者出现2个大BM。非小细胞肺癌(33.3%)和乳腺癌(19.2%)是最常见的原发组织学。18个病变(20.0%)被归类为放射耐药性病变，包括肾细胞癌(n=2)、黑色素瘤(n=7)和胃肠道原发病变(n=9)。病变及治疗特点见表S1。41例完整转移瘤(体积范围:10.1-42.3 cc)和49个术后瘤腔(体积范围:10.4-56.0 cc)。最常见的处方剂量是3次27 Gy(每次9 Gy, BED10为51.0，病变占52.2%)和3次24 Gy(每次8 Gy;BED10 = 43.0, 32.2%)。处方等剂量线的中位数为50%(范围44-68%)，GTV覆盖率的中位数为0.99(范围0.95-1.00)，选择性为0.78(范围0.45-0.99)。
局部失效
6个月时LF的累积发病率为7.3%，12个月时为17.6%(图1A)。在单因素分析中，局部失效与较大的靶体积(HR 1.068, p=0.022)和放射抵抗组织学(HR 5.198, p=0.015, 12个月LF率54.3%比10.6%)相关，而与处方BED10大于45 Gy (HR 1.364, p=0.661, 12个月LF率21.4%比11.5%)、既往手术切除(HR 1.457, p=0.642，既往手术切除的12个月LF率19.5%比无手术切除的9.5%)无关；图S2A),或GTV覆盖率大于99% (HR 0.359, p = 0.127, 12个月的LF率26.5%相比13.3%)(表2)。分层的肿瘤体积局部控制,12个月肿瘤体积为10 - 14 cc(小于3厘米直径)的LF率为5.0%,肿瘤体积14 - 33.5 cc(3至4厘米直径)的LF为17.3%,对于肿瘤大于33.5 cc(大于4厘米直径)的LF为37.5% (X2 (2) = 5.418, p = 0.067)(图2)。在多变量分析中,这两种肿瘤体积大小(HR 1.090;p=0.029)和放射抵抗性组织学(HR 4.036;P =0.047)仍然独立显著。有放射抵抗性组织学的肿瘤局部失效4例，其中胃肠道原发肿瘤3例，1例黑色素瘤。在非放射抵抗性组织学患者中，体积如下的12个月时LF:10-14 cc, 5.3%;14-33.5 cc, 4.5%;大于33.5 cc, 33.3% (X2 (2)=7.143, p=0.028)。9例患者为补救性治疗候选者。其中3例(33.3%)患者接受了GK挽救治疗，2例(22.2%)患者接受了WBRT补救治疗，1例(11.1%)患者接受了手术切除病变，3例(33.3%)患者选择不进行任何补救治疗。
ARE
6个月和12个月时ARE的累积发病率分别为1.9%和6.5%(图1B)。在单变量分析中，放射敏感性组织学倾向于与ARE显著相关(p=0.060, 12个月ARE率23.8%对2.7%)。肿瘤体积(HR 1.033, p=0.511)、既往手术(p=0.922)， 12个月ARE率6.2%比7.7%;图S2B)， BED大于45 (p=0.822, 12个月ARE率7.0%比5.6%)，或选择性大于0.80 (p=0.319, 12个月ARE率10.7%比3.8%)与ARE无关。
三个肿瘤发生ARE。1例患者的胃肠道原发肿瘤在初始SRS后9个月局部复发后再次照射后发生ARE。ARE在第二次治疗后6个月出现。患者开始使用贝伐单抗，但仍持续发作，最终接受了活检和LITT。病理显示广泛坏死伴微小肿瘤碎片。
另一名患者患有原发性黑色素瘤，正在接受免疫疗法治疗。该患者表现为头痛，头晕，MRI显示中央坏死伴T2增高。短期类固醇治疗后症状没有改善，最终促使手术切除。手术病理证实放射性坏死。
第三例患者表现为原发性乳腺癌的囊性肿块。在SRS后，患者立即出现囊肿重新积聚，促使部分手术切除病变。7个月后，患者出现癫痫发作。MRI提示囊肿再积聚，周围T2改变增加。该患者症状对类固醇有反应，症状得到缓解。
讨论：
与单次分割治疗相比，大分割SRS是一种越来越被接受的治疗模式，它提供了更好的肿瘤控制和降低大转移灶ARE率的机会。目前尚不清楚HF-SRS的最佳放射外科平台、技术参数和剂量/分离方案。我们目前的医院实践是，在治疗大型转移瘤时，更倾向于使用HF-GKRS而不是Linac为基础的治疗，除非患者需要手术切除以解决紧急症状，否则治疗必须针对完整的病变。在这篇文章中，我们回顾了我们治疗90例体积大于10cc的BM的结果，这是利用GK平台用面罩型HF-SRS治疗这种大小肿瘤的最大型报道。我们报告每位患者的局部控制和ARE和PFS的发生率。我们还回顾这些终点与临床和剂量学特征之间的关系。
局部控制
据推测，在局部控制方面，HF-GKRS可能比LINAC-SRS具有优势，因为其通常提供的平均剂量更高(表3)。Park等提出了一项基于面罩的HF-GKRS对大脑转移的初步研究，报告了17例(15例患者)肿瘤大小大于10cc(平均体积23.53 cc，范围10.28至34.35 cc)的病灶。他们报告了12个月时100%的LC。Samanci等人报道了他们用HF-GKRS治疗66个4 - 14cc病变和10个大于14cc病变的经验，12个月的LC率为96%。Yan等报道了用HFGKRS治疗299个BM(146例)的经验，其中95个肿瘤直径大于2cm, 82个肿瘤体积大于4.5 cc。他们的整体局部失效率似乎比以前的类似研究要高一些，12个月的局部失效率为15.2%。然而，当将他们的结果限制在那些接受BED10至少为43 Gy(5次27.5 Gy)的患者时，12个月的LF率下降到8.3%。具有里程碑意义的Lehrer 荟萃分析纳入了在多个平台上接受单次和多次分割方案治疗的患者，并通过病变大小分析了局部控制。使用HF-SRS，作者报告4 - 14cc肿瘤的12个月LC为92.9%;对于大于14cc的肿瘤，12个月LC为79.2%，术后瘤腔的LC为85.7%.
在我们的研究中，我们发现12个月的局部控制率为95%，与Lehrer等的相当。同样，我们发现局部控制似乎随着肿瘤体积的增加而减少。使用HF-GKRS，我们对14 - 35cc(直径3 - 4cm)肿瘤的12个月局部控制率为83.4%，与术后空腔相比，治疗完整肿瘤的结果无统计学差异。从分析中排除放射耐药组织学大大改善了LC的发现。对于放射敏感组织学，14 - 33.5 cc之间肿瘤的12个月LC为95.5%，与2- 3cm之间肿瘤的控制率相似。这些发现增加了上述文献中推断的证据，即对于直径达4cm的肿瘤，HF-GKRS与良好的局部控制结果相关，并且对于具有放射抵抗组织学的脑转移瘤，局部失效的倾向增加。
值得注意的是，虽然我们的研究表明，对于小于33.5 cc的肿瘤，局部控制是令人鼓舞的，但我们的研究结果表明，超过体积临界值的转移瘤的预后要差得多。我们警告不要从这些数据中推断太多，因为我们对这种大小的肿瘤的经验很少。对于大于33.5 cc或直径大于4cm的肿瘤，需要进一步的研究来阐明最佳的治疗参数。
放射副反应(ARE)
对特别是在HF-SRS的背景下放射外科治疗后发生ARE的最佳预测临床和剂量学参数仍然未知。最近的研究提出了基于回顾性数据的体积指南。现有证据表明，与SF-SRS相比，较小的肿瘤体积和使用HF-SRS与较低的ARE风险相关。强有力的证据表明，中间剂量的体积限制(例如，SF-SRS为V12Gy, HF-SRS为V18Gy)是ARE 最可靠的预测因子。然而，关于治疗体积内剂量异质性或是否存在PTV边缘对ARE发生率的影响的数据很少。
迄今为止，这些未被充分探索的变量是将LINAC HF-SRS数据外推到HFGKRS的障碍，并可能揭示剂量均匀性(或缺乏剂量均匀性)在SRS治疗大的BM患者中可能发挥的作用。与LINAC-SRS相比，GKRS计划的等剂量线通常较低，因此，给肿瘤的平均剂量可能要高得多。考虑到这一点，Yan等报告说，他们最初给HF-GKRS处方的剂量低于LINAC SRS的，以确保其安全性。
关于边缘外扩，在LINAC平台上治疗BM时，惯例是规定1-2毫米的GTV到PTV边缘外扩。随着GTV的增加，PTV边缘内的额外治疗体积呈立方体增加，这意味着暴露的正常组织体积也有类似的增加。此外，在HF-GKRS的背景下，如果增加PTV边缘外扩，低处方等剂量线的陡峭剂量梯度增加了向正常组织传递高剂量辐射的风险（the steep dose gradients of low prescription isodose lines increases the risk of delivery of a high dose of radiation to normal tissue if PTV margin is added）。因此，与其他一些医院不同[14,28]，我们的做法是不增加HF-GKRS的边缘外扩，而只考虑GTV。
尽管在我们的系列中肿瘤很大，我们的ARE率相当低，与文献报道的相比是有利的。治疗更大的肿瘤体积提供了一个更好地了解ARE发病率的危险因素的机会。对于较小的转移灶，没有明确的证据表明ARE受到不同平台的影响。然而，当治疗较大的病变时，两种平台之间剂量学差异的临床相关性可能更为明显，因为这些病变作为治疗的后遗症具有较高的基线发展风险。理论上，伽玛刀的优势在于它具有更锐利的半影，这可以减少对正常相邻大脑的剂量，从而降低ARE。另一种可能是，肿瘤本身的不均匀剂量分布可能对ARE的发生率有一定影响。未来的研究还应考虑全身治疗对ARE的影响。
局限性
应当承认本研究的若干局限性。作为回顾性系列，分析中可能存在一定程度的偏差。此外，在某些情况下，先进的神经成像方式如灌注MRI可用于辅助LF与ARE的诊断，但并非全部。最后，当与手术切除和/或SRS联合使用时，全身治疗已被证明可能产生更好的结果。虽然所有患者的系统治疗史都被记录下来，但分析不足以检测化疗、靶向治疗和免疫治疗对临床结果的影响，同样也不能检测肿瘤组织学。
结论:
我们介绍了使用基于面罩的HF-GKRS治疗大体积脑转移瘤的医院经验，代表了应用该平台和技术的最大的研究之一。我们的LF和ARE优于文献，提示靶体积小于33.5 cc的患者具有良好的控制率和较低的ARE。对于较大肿瘤，需要进一步研究以优化治疗技术。
我们介绍了我们使用基于面罩的HF-GKRS治疗大于10 cc的大BM的经验，代表了文献中关于肿瘤大小队列的最大报告。在大BM患者中，基于面罩的HF-GKRS局部控制率高，不良反应少。但对于大于33.5 cc的病灶，局部失效率明显升高。我们支持未来的前瞻性研究，以更好地阐明这种治疗技术相对于其他SRS模式治疗大BM的结果。在前瞻性和多中心研究中应探讨的变量包括肿瘤的组织学和基因组特征的影响，以及潜在的对治疗计划之间剂量学差异的放射生物学影响，如最大剂量和剂量梯度.
