【中国声音】重庆医科大学附属第一医院陈国俊团队发现阿尔茨海默病的先导小分子药物Conophylline

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重庆医科大学附属第一医院重大神经精神疾病重庆市重点实验室陈国俊教授团队在国际著名学术杂志PNAS在线发表最新研究成果，论文题为“ARL6IP1 mediates small-molecule-induced alleviation of Alzheimerpathology through FXR1-dependent BACE1 translation initiation”。周贵凤博士是该论文第一作者，陈国俊教授为通讯作者。

[Zhou GF, Tang J, Ma YL, Fu X, Liu JY, Yang RZ, Zhang HS, Cai XH, Wang JW, Xie XY, Song L, Luo B, Chen J, Chen L, Deng XJ, Chen GJ. ARL6IP1 mediates small-molecule-induced alleviation of Alzheimer pathology through FXR1-dependent BACE1 translation initiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 30;120(22):e2220148120. doi: 10.1073/pnas.2220148120. Epub 2023 May 22. PMID: 37216506; PMCID: PMC10235968.]

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年痴呆，发病机制复杂，治疗手段有限。

该论文研究策略是立足AD病理，将BACE1作为“readout”，从而将Aβ生成与AD上游调控机制紧密联系。BACE1的部分抑制，使得剩余的BACE1仍能发挥生理功能，避免了BACE1抑制剂的脱靶效应。

研究方法&研究结果

基于活细胞天然物质的高通量筛选，陈国俊团队发现了一种抑制BACE1蛋白水平的天然小分子物质conophylline（CNP）。

CNP穿透血脑屏障，通过已知配体ARL6IP1（二磷酸腺苷核糖基化因子6相互作用蛋白1）发挥作用。ARL6IP1与FXR1（脆性X智力迟钝蛋白1常染色体同源体1）相互结合，抑制了FXR1对BACE1 mRNA中5'UTR的活性调节，从而实现对BACE1的翻译抑制，并最终减轻AD的病理改变。

该研究阐明了RNA结合蛋白FXR1与mRNA的动态结合在AD翻译调控中的新机制，对AD具有潜在的治疗价值。CNP的相关研究成果已获得国家发明专利授权。

*该研究在国家自然科学基金（82271461，81971030）资助下完成，得到重庆医科大学刘俊彦和张鸿声教授团队，以及中科院昆明植物研究所蔡祥海教授的大力协助。陈国俊团队的前期研究成果已经在Brain、Molecular Neurodegeneration、AgingCell等多种高水平杂志发表。

通

讯

作

者

陈国俊 教授

重庆医科大学附属第一医院

陈国俊教授，重庆市神经精神疾病重点实验室主任。重庆市百人计划学者、巴渝学者特聘教授和学术技术带头人。分别在重庆医科大学和上海医科大学获得神经病学硕士和博士学位；并在中山医科大学附一院神经科完成博士后训练。先后在扬州市第二人民医院神经科、重庆医科大学附属第一医院神经科和中山医科大学一院神经科工作。赴美国研修10年并于2011年回国。现专职从事基础研究已达20余年。

主要方向是阿尔茨海默病。研究兴趣包括：（1）利用化学生物学原理，在高通量扫描的基础上，开展小分子化合物的作用靶点、机制和动物疗效研究。（2）RNA致病机制，包括探索RNA结合蛋白的翻译调控及其致病原理。（3）细胞内关键蛋白的转运机制和调控。获得多项NSFC重点和面上项目资助，并获得一项国家发明专利。代表性文章：PNAS, Brain, Aging Cell, J Neurosci., Mol Neurodegen等。

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