【大家说】张建民教授为你导读“利用脑-脊髓接口帮助因脊髓损伤导致的瘫痪患者恢复自然行走”

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自浙江大学医学院附属第二医院的张建民教授，为我们解读并分享最新发表在Nature上的一项利用脑-脊髓接口帮助因脊髓损伤导致的瘫痪患者恢复自然行走的研究成果。

一、研究概述

人在行走时，大脑会向腰骶段脊髓的神经元传递执行指令。尽管大多数脊髓损伤并不会直接破坏这些神经元，但下行通路中断仍会阻碍这些形成行走运动必需的脑源性指令的传递，由此造成的后果是患者将永久性瘫痪。

之前的研究表明，在患者腰骶段脊髓的背根入髓区行硬膜外电刺激能调节特定的腿部运动神经元池；这些刺激序列让因脊髓损伤导致瘫痪的患者恢复了站立和基本行走的能力。然而，如要达到这样的恢复水平，患者需要佩戴可穿戴式传感器，从而检测其残余运动或代偿策略的运动意图，并由此启动预先编程的刺激序列。因此，这种行走控制并不能被认为是完全自然的行走，而且入组患者的腿部运动对于地形变化和自主意识需求的适应能力也很有限。

在2023年5月24日发表于《Nature》上的一项研究成果中，研究者通过在大脑和脊髓之间搭建“数字桥梁”，成功地恢复了大脑和脊髓之间的通信，并帮助一名慢性四肢瘫痪患者在社区环境中实现自然站立和行走。

这种“脑-脊髓接口”（brain–spine interface，BSI）由全植入式记录刺激系统组成，可在大脑皮层信号与脊髓区（参与产生行走运动）硬膜外电刺激的模拟调制之间建立直接连接。一个高度可靠的BSI在几分钟内即可完成校准，其可靠性在一年内保持稳定，患者在家中独立使用期间亦是如此。

本项研究的参与者是现年40岁的Gert-Jan Oskam，其在12年前因一场自行车事故导致脊髓损伤，而后无法行走。事故发生6年后，Oskam参与了一项研究脊髓植入物刺激腿部运动控制神经的临床试验，并由此借助助行器重获了行走的能力。但是，使用助行器使得其足跟运动并不自然，Oskam在起步和停步时均有困难，且只能在平坦的路面上行走。本次试验中的新系统包括两组带有64个电极的圆盘形植入物——置于硬膜外的感觉运动皮层上，然后将其与Oskam已有的脊椎植入物进行配对。当Oskam想行走时，其颅骨植入物就会检测到大脑外层皮质的电活动，而后Oskam背包里的装置对这一信号进行无线传输和解码，再将信息传输到脊椎脉冲发生器。

Oskam表示，BSI能让其自然地控制腿部运动，包括站立、行走、爬楼梯，甚至在复杂地形上行走穿梭；其目前能一次性行走100-200米（最多可达约201米），且能在不借助手的情况下，站立两三分钟。此外，BSI支持的神经康复促进了患者的神经恢复。研究者报告称，在经过40次神经康复治疗后，Oskam的行走能力有了明显提高：他可在家中独立走动、上下车，或站在酒吧和朋友喝一杯。即使在BSI关闭的情况下，Oskam也重新获得了拄着拐杖在地面行走的能力。

总之，这种在大脑和脊髓间搭建的“数字桥梁”为患者在瘫痪后恢复自然运动控制建立了一个研究框架。接下去，研究团队希望招募第二名接受大脑植入的下肢瘫痪患者，并观察这一系统对于其他人的适用情况。

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文章来源

Lorach, H., Galvez, A., Spagnolo, V. et al. Walking naturally after spinal cord injury using a brain–spine interface. Nature 618, 126–133 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5

二、作者自述

共同通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院生命科学学院NeuroX研究所&洛桑大学医院（CHUV）临床神经科学系的Gregoire Courtine教授介绍说，“本项研究中，我们使用’数字桥梁’捕捉到Oskam的‘想法’，由此重建大脑和控制腿部运动的脊髓区域之间的通信，并将这一‘想法’转化为脊髓刺激，从而重建腿部自主运动的能力。”

“我们能在几分钟内完成第一批模型的校准，这让Oskam能够控制他的髋关节屈曲。经过几分钟的训练后，Oskam便能使用该系统自然行走。”共同第一作者、瑞士洛桑联邦理工学院生命科学学院NeuroX研究所&洛桑大学医院（CHUV）临床神经科学系的Henri Lorach教授补充道，“我们不仅能解码简单的动作，而且能解码髋关节、膝关节以及踝关节的运动。有了这种方法，我们让患者真正获得了自主控制脊髓刺激的能力。”

Courtine教授接着说，“由于Oskam能控制很多与腿部运动相关的参数，并在运动时接收反馈，因此他可以在各种不同的地形上行走。他可以走上台阶、翻过坡道，也可以随心所欲地停步和起步。”

“之前的研究表明，脊髓刺激可触发新的神经连接的生长。当大脑控制刺激时，同一类型神经元上数字连接和自然连接的聚合能让患者更好地恢复，”Courtine教授最后总结说，“脑-脊髓接口在患者运动意图和脊髓刺激之间建立起持续的连接，使患者更自然地恢复运动能力。我非常期待与ONWARD团队开展合作，共同推动这项重要新技术的发展。

值得一提的是，研究者还将启动另一项针对上半身瘫痪患者的临床试验，以帮助该患者群体。“我们正在研究如何利用同样的原理，并用类似的技术针对颈椎脊髓进行治疗，从而恢复患者的上肢功能，”Lorach教授对此表示，“我们能解码移动手臂或手的意图，并刺激触发这一活动的运动脉冲。”

此外，他们还希望进一步缩小该技术装置的体积。按Courtine教授的说法，“这样就能更便于患者进行日常活动，让他们在行走时无需佩戴或拖着装置。”

另一位共同通讯作者、洛桑大学医院的神经外科医生Jocelyne Bloch博士则补充说，“我们甚至可以将该技术应用于诸如脑卒中等其他病症，该技术可记录皮质活动，并将其与脊髓刺激联系起来，从而实现肢体的活动。这种新颖、前沿的疗法适用于很多不同的应用场景。”

三、张建民教授的权威解读

这项研究代表脑机接口研究已经进入了使用脑-脊髓联络，刺激脊髓，从而帮助患者更好地重建下肢运动功能的“下一代”研究阶段。

虽然这篇文章发表于今年五月份，但实际上这项研究开始于2016年之前。该团队首先把这项技术使用在非人灵长类体内，通过运动皮层的“脑-脊髓接口”（BSI）改善了脊髓损伤后猕猴的下肢运动功能。该结果在2016年发表【Capogrosso M, Milekovic T, Borton D, Wagner F, Moraud EM, Mignardot JB, Buse N, Gandar J, Barraud Q, Xing D, Rey E, Duis S, Jianzhong Y, Ko WK, Li Q, Detemple P, Denison T, Micera S, Bezard E, Bloch J, Courtine G. A brain-spine interface alleviating gait deficits after spinal cord injury in primates. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):284-288. doi: 10.1038/nature20118. PMID: 27830790】。随后，该团队将脊髓刺激器植入到Oskam的体内，发现不同时空序列的脊髓电刺激能够帮助他重新获得行走这一运动能力，并且，几个月的刺激训练很好地改善了他的运动功能。这一结果在2018年发表【Wagner FB, Mignardot JB, Le Goff-Mignardot CG, Demesmaeker R, Komi S, Capogrosso M, Rowald A, Seáñez I, Caban M, Pirondini E, Vat M, McCracken LA, Heimgartner R, Fodor I, Watrin A, Seguin P, Paoles E, Van Den Keybus K, Eberle G, Schurch B, Pralong E, Becce F, Prior J, Buse N, Buschman R, Neufeld E, Kuster N, Carda S, von Zitzewitz J, Delattre V, Denison T, Lambert H, Minassian K, Bloch J, Courtine G. Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Nature. 2018 Nov;563(7729):65-71. doi: 10.1038/s41586-018-0649-2. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30382197.】（推荐阅读：《硬膜外定向刺激术帮助恢复SCI患者的自主行走》）。经过了近十年甚至更长时间的探索之后，才有了最近发表的这项被大家关注的BSI研究。

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在该项研究中，研究团队在患者的双侧运动皮层表面植入ECoG电极，脊髓腰骶部植入了硬膜外电刺激器，结合外部的信号接受和处理设备，以无线的方式构建了BSI，帮助大脑和损伤后的脊髓下段建立了重新沟通。与先前的脊髓电刺激不同，患者无需佩戴额外的运动传感器，即可完成运动意图的检测并刺激脊髓产生运动。这是通过最新的解码程序实现的。解码程序包括两个内容，其一是识别脑电信号中的运动意图，并提取其中的空间、时间特征和频谱，其二是配置输出的电刺激参数，包括不同的阴阳极配置、刺激频率和幅值，以此产生不同的肌群运动。在打开BSI的100秒内，该系统就能够完成脑电信号的解码和运动输出的校准，以高于97%的解码准确率帮助患者完成独立的屈髋运动。除了髋关节，BSI还能帮助患者进行膝关节和踝关节的屈伸运动，每个关节的平均解码准确率可以达到74%，而平均时延只有1.1秒。这个结果表明，在BSI的支持下，患者几乎可以完成没有延迟的随意运动。除了行走之外，BSI还能帮助患者爬楼梯，并在不同的地形（如陡峭的斜坡）上行走，这是Oskam在加入这项研究之前无法独立完成的。

更有趣的是，在40次的BSI训练后，即使关闭该系统，Oskam的运动感觉评分和6分钟行走测试的结果都比训练前有了显著的改善。这表明，BSI不仅能通过脊髓电刺激来直接帮助患者产生运动能力，还能逐渐帮助患者恢复神经功能。这种神经功能的康复可能来源于BSI训练后的脊髓残余神经侧支的形成和新的神经通路的建立，也为日后的神经修复研究提供了许多启发。

尽管这项研究仅在一名患者身上验证了这种“数字桥梁”的疗效，但以下三点表明，BSI也可使因其他脊柱部位损伤而导致严重瘫痪的广泛患者群体受益：

首先，脊髓硬膜外电刺激的生理学原理已得到验证，可应用于所有完全性（或不完全性）脊髓损伤患者；

其次，该研究开发的连接和校准方法快速且稳定，使患者能够在家中自行操作BSI；

第三，该研究应用的“大脑解码框架”在其他两名四肢瘫痪患者中表现出了类似的有效性和稳定性。

因此，在大脑和脊髓之间搭建“数字桥梁”，标志着运动障碍的治疗和康复开启了新篇章。

实际上，我们团队也已经开展了类似的研究。我们在一位高龄颈髓损伤患者的大脑皮层中植入了微阵列电极，通过解码他的脑电信号，成功控制了机械臂的三维运动（参考阅读：《国内首例！72岁高位截瘫患者用意念喝可乐、打麻将---浙二神外周刊（第230期）号外》）。这一结果是令人振奋的，下一步，我们也希望通过外部设备，比如外骨骼和电刺激器等方式，帮助这位患者获得一定的自主运动能力。