美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Estevez-Ordonez D等重点介绍了目前免疫治疗各特定类型的儿童CNS肿瘤的研究现状。相关内容已于2022年12月发表于《Pediatric Neurosurgery》。

——摘自文章章节

儿童脑肿瘤是最常见的实体肿瘤之一，约占儿童癌症的20%，是仅次于白血病的儿童癌症相关死亡的主因。最近，在诊治方面的进步已经提高了患有中枢神经系统（CNS）肿瘤儿童的生存率。2021年，世卫组织（WHO）第五版CNS肿瘤分类（CNS 5）出版，采用了更加强调分子特征的重组分类，更好地反映了基于与预后和治疗显著相关的重要遗传特征的诊断类别的理解。虽然儿童CNS肿瘤的治疗已取得了进展，但许多类型肿瘤的预后仍然很差，多数标准治疗方案具有显著的长期负面影响。随着免疫靶点抑制剂（ICI）的发展，癌症治疗的免疫时代已经到来，许多其他利用免疫系统的方法也被引入应用。所有这些进展都为儿童脑肿瘤的治疗开辟了潜在的新方法。在本综述中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Estevez-Ordonez D等重点介绍了目前免疫治疗各特定类型的儿童CNS肿瘤的研究现状。相关内容已于2022年12月发表于《Pediatric Neurosurgery》。

脉络膜丛肿瘤（CPTs）

CPTs是发生于脑室内脉络膜丛上皮的罕见肿瘤，发病率为百万分之0.3，仅占所有颅内肿瘤的0.5%。然而，在出生后的第一年，CPTs占脑肿瘤的12%～20%，中位诊断年龄为3.5岁，男女比例为1.2:1。CPTs通常表现为脑脊液（CSF）分泌过多或流出梗阻继发的头痛、共济失调和复视等脑积水症状。2021年WHO对CPTs的分类与往年基本保持不变：脉络膜丛乳头状瘤（CPP，WHO I级）、非典型脉络膜丛乳头状瘤（aCPP，WHO II级）和脉络膜丛癌（CPC，WHO III级）。CPP患者的1、5和10年预期生存率分别为90%，81%，77%。而CPC患者为71%，41%，35%。对于CPP患者，单次大体全切除通常可治愈。相反，CPC患者通常采用切除后化疗和/或放疗治疗，与单独手术切除相比，这两种方法都被证明能提高总生存率。然而，CPC患者在不完全切除后接受放化疗的2年总生存率仅63%。

目前有四个临床试验研究针对CPTs的免疫疗法。在这些临床试验中，有一项2期研究（NCT03173950）评估了ICI nivolumab（ICI纳武利尤单抗）的疗效，这是一种针对活化的人淋巴细胞表面表达的程序性死亡-1（PD-1）受体的单克隆抗体。嵌合抗原受体CAR-T细胞被设计成靶向肿瘤特异性新抗原，独立于新抗原的主要组蛋白相容性（MHC）呈现，也是脑肿瘤治疗的有前途的途径。目前有三个I期临床试验正在进行，所有试验都是通过留置导管在肿瘤切除腔或脑室系统，用于治疗儿童和年轻成人患者，分别是利用EGFR-806特异性（NCT03638167）， B7H3特异性（NCT04185038）和HER2特异性（NCT03500991）CAR CD4+和CD8+ T细胞。

除临床试验之外，还有一些研究方法在小鼠CPTs模型中具有转化潜力。Schell等揭示了一种利用过继T细胞转移对抗CPTs的免疫疗法。在表达猴病毒40 （SV40）癌基因的转基因小鼠中，放疗后静脉注射Tag特异性供体CD8+ T细胞可导致快速、高水平的T细胞在大脑内积聚，并消除肿瘤，而且T细胞在肿瘤部位具有持久性可预防肿瘤复发。Cozza等进一步表明，在CD8+ T细胞注射之前腹腔注射抗CD40 IgG-过继T细胞转移（ADT），可在未放疗的情况下实现相似水平的T细胞积累和CPT消除，同时显著延长了生存期。

胚胎性肿瘤

髓母细胞瘤（MBs）

MBs是最常见的儿童恶性脑肿瘤，占脑肿瘤的10%～20%。MBs起源于小脑蚓部，常侵犯第四脑室，可导致梗阻性脑积水等神经功能缺损，且可通过颅脊髓轴转移。MBs的常规治疗包括手术切除和辅助放化疗，5年生存率约70%～75%。WHO先前将MBs分为四个组织学组：大细胞、间变性、结节性结缔组织增生性和广泛结节性，最近扩展到包括分子定义的亚型：WNT激活的，SHH激活的，第3组和第4组被称为非WNT和非SHH。

MBs的不同分子特征也与不同的胚胎起源有关。WNT激活瘤起源于脑干背侧；SHH激活的肿瘤起源于小脑的颗粒神经元前体细胞（GNPCs）；第3组肿瘤由GNPCs产生，但通过非SHH途径，预后较差，生存率约50%；第4组起源于GNPCs，但其基因表达类似于胎儿发育晚期的小脑谷氨酸颗粒神经元WNT肿瘤，其预后最好，有95%的5年生存率。

MBs的治疗模式很复杂，涉及到肿瘤治疗的风险分层，并在过去几十年里不断发展，但其免疫治疗仍处于研究阶段。既往在最大限度安全切除后，3岁以上的儿童接受颅脊髓轴外束放疗，并采用多药化疗方案（包括顺铂、长春新碱、环磷酰胺和洛莫司汀）。高风险患者接受更大剂量的颅脑放疗。3岁以下儿童接受手术和化疗，不接受放疗。然而，对于患有MBs的儿童，无论年龄大小，放疗保留方案越来越受到关注。SHH激活的MBs患儿单独辅助化疗可有效治疗。而第3和4组MBs可能仍需积极的术后治疗。治疗与显著的认知、神经内分泌和神经感觉异常和继发恶性肿瘤相关。尽管有这些方案，复发和难治性疾病仍是一个主要问题，约30%的患者死于该疾病。

MBs通常具有高度异质性的遗传格局，并且具有免疫抑制性，这使得靶向免疫治疗的发展具有挑战性。然而，各种途径都显示出了希望。虽然ICIs在其他小儿脑肿瘤中表现出了希望，但与其他CNS肿瘤相比，MBs表达更少的PD-L1。虽然一些研究发现PD-1阻断可适用于SHH激活的MB，但ICIs在治疗小儿MBs方面尚未显示出实质性疗效。虽然细胞毒性T细胞可浸润MBs，但其激活与生存率增加无相关性。正在进行的MBs临床试验正在研究Nivolumab和Durvalumab的效果（NCT03173950、NCT02793466）。

一项I期试验（NCT02359565）正在研究派姆单抗在复发或难治性MBs患儿中的应用。目前正在积极研究Nivolumab联合或不联合针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4的伊匹单抗治疗高级别中枢神经系统恶性肿瘤患者（包括MBs）的治疗（NCT03130959、NCT04049669）。与其他亚型相比，SHH激活的MB与T细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的浸润程度更高有关，且炎症相关基因在SHH亚组肿瘤中观察到更高的表达。自然杀伤（NK）细胞可能被证明是MBs免疫治疗的适当靶点。

最近完成的一项I期试验（NCT02271711）研究了复发性MBs手术后通过第四脑室导管输送的自体NK细胞。CAR-T疗法也被用于治疗MBs。值得注意的是，CAR-T细胞疗法不需要强大的全身免疫反应，可能更适合缺乏高突变负担的肿瘤，如MBs受体在某些MB亚型中经常过表达，可能是一个潜在的靶点。一项研究显示，针对HER2的CAR-T细胞在MBs小鼠模型中的疗效没有显著的神经毒性。一项正在进行的试验（NCT03500991）正在评估HER2特异性CAR-T治疗HER2阳性复发性CNS肿瘤（包括MBs）。EGFR阳性CNS肿瘤也在研究CAR-T细胞治疗的潜力（NCT03638167)。

CAR-T疗法的其他缺点包括抗原逃逸和神经毒性，目前仍面临着开发能够浸润MBs特化肿瘤微环境的CAR-T细胞疗法的挑战。在一项针对复发性MBs患者的I期临床试验中，树突状细胞疫苗和自体T细胞转移也正在研究中。在一项研究中，复发性MBs患者正在接受自体肿瘤特异性T细胞免疫疗法（TTRNA-xALT）和伴随的总肿瘤RNA负载树突状细胞疫苗来增强免疫反应（NCT01326104）。其他正在进行的疫苗试验包括巨细胞病毒（CMV）RNA -脉冲树突状细胞与破伤风类毒素（Td）预处理和粒细胞巨噬细胞集束刺激因子（GM-CSF）（NCT03615404）。

放射性标记抗体也可作为治疗选择。有II期试验（NCT00058370，NCT00445965）研究了鞘内放射免疫治疗（IR）的实用性，使用放射标记的单克隆抗体靶向肿瘤细胞，并对先前接受过MBs手术的患者进行局部放射治疗。这些研究的结果显示了脑脊液良好的剂量测定以及临床治疗潜力。溶瘤病毒作为治疗MBs的新型药物也在研究中。除了选择性感染肿瘤细胞的直接溶瘤作用外，病毒还可能具有克服肿瘤介导的免疫抑制、促进肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润以及将肿瘤微环境从“冷”转变为“热”的额外好处。脊髓灰质炎病毒对MBs中CD155受体的亲和力证明了脊髓灰质炎鼻病毒重组变体（PVSRIPO）在（NCT03043391）中的肿瘤生长抑制作用脊髓灰质炎病毒受体浓度在WNT和第3组亚型中最高，这表明这些群体是潜在的靶点。一种重组的病毒（Reolysin），正在包括MBs在内的高级别中枢神经系统恶性肿瘤患者中进行研究（NCT02444546）。基于在幕上高级别胶质瘤中的有效结果，一项通过瘤内导管输注给药的G207 HSV1 I期试验正在对复发性高级别小脑肿瘤儿童进行（NCT03911388）。一种改良的麻疹病毒也正在进行一期试验，但结果尚未出炉（NCT02962167）。用瘤内黏液瘤病毒或dsRNA Reolysin治疗SHH-亚型MBs的原位小鼠模型显示生存期延长，而且其他溶瘤病毒包括啮齿动物细小病毒H-1 (H-1PV)和腺病毒Ad5 delta-24也已证明对多种MBs亚型具有体外溶瘤作用。

不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（ATRTs）

ATRTs是一种IV级原发中枢神经系统肿瘤，非常罕见，发病率为0.5 /百万分之一，预后差，生存率不到一年。该肿瘤起源于胚胎组织，包括间充质、神经外胚层和上皮细胞前体。组织学上，其特征是存在“横纹肌样”成分，指的是带有嗜酸性包涵体的上皮样细胞群。免疫标记物通常为包括波形蛋白、上皮膜抗原和平滑肌肌动蛋白。

ATRTs存在大量CD8+ T细胞和嗜酸性粒细胞浸润，这进一步表明免疫治疗是靶向这种侵袭性肿瘤的潜在有效方法。自体树突状细胞疫苗是用白细胞介素4 （IL4）、粒细胞-巨噬细胞集束刺激因子（IL-1B）和肿瘤坏死因子（TNF）-α培养的肿瘤细胞制成的，经证明可延长3名幼儿的生存和缓解控制，且安全给药，副作用最小。B7-H3/CD276在ATRTs细胞中高度表达，通过CAR-T细胞靶向该蛋白已在体外和异种移植小鼠模型中显示出抗肿瘤作用。也有研究进一步表明，脑室内给药优于静脉给药可提高CAR-T疗法的疗效并降低全身细胞因子效应。ICIs，如PD-1阻断剂，也显示出在小鼠模型中肿瘤生长的减少。溶瘤麻疹病毒已在异种移植小鼠模型中显示出抗ATRTs的抗肿瘤作用，目前正在进行I期临床试验（NCT02962167）。在异种移植模型中，溶瘤疱疹病毒rRp450显示出抗肿瘤作用，延长生存期并提高环磷酰胺的疗效。其他临床试验目前正在评估来那度胺等免疫调节剂治疗ATRTs的作用（NCT02834013、NCT02834013)、NCT02834013)、NCT05286801、NCT05286801、NCT00100880）。

原始神经外胚层肿瘤（PNETs）

PNETs是一种罕见的IV级恶性肿瘤，起源于原始神经细胞，是妊娠期的残余。分类为PNETs的肿瘤包括髓上皮瘤、FOXR2激活的CNS成神经细胞瘤和其他胚胎性肿瘤。由于这些肿瘤的罕见性质，目前的许多治疗方法都是从髓母细胞瘤的经验中推断出来的，包括手术后放化疗的组合。

靶向PD-1/PD-L1已被证明可在成神经细胞瘤细胞中产生有效的抗肿瘤免疫。其他针对GD2的高危成神经细胞瘤（HRNB）的抗体也被开发和测试，GD2是一种在神经外胚层起源的肿瘤上表达的表面抗原。此外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素2 （IL-2）等细胞因子已被证明在靶向GD2时进一步增强这种抗体介导的细胞毒性。有研究表明，接受这种联合治疗的HRNB儿童的无不良事件率和总生存率得到了改善，最终使得FDA批准抗GD2抗体和细胞因子免疫疗法，用于HRNB的治疗。

目前有许多其他免疫疗法正在临床试验中进行研究。树突状细胞疫苗和自体T细胞移植目前正在进行用于放疗后PNET复发患者的II期临床试验。Durvalumab是FDA批准的用于其他肿瘤类型的PD-L1抑制剂，目前正在进行PNETs的临床试验（NCT02793466）。

靶向HER2（NCT03500991）和EGFR806（NCT03638167）的CAR-T疗法正在I期试验中，它们是调节肿瘤细胞生长的过表达途径。放射免疫治疗已成为少数临床试验的重点，即使用碘单克隆抗体131I-3F8或剂量引导奥曲肽受体（NCT00445965）。针对CNS成神经细胞瘤患者，131I-3F8和碘单克隆抗体131I-8H9在CNS成神经细胞瘤复发后应用显示总生存期提高至33个月，高于对照组中位生存期6个月。

颅神经鞘瘤

神经鞘肿瘤起源于产生髓鞘的施旺细胞，85%～90%是良性的，总发病率为10.9 / 100万，性别之间的发病率无差异。神经鞘瘤分为神经鞘瘤和神经纤维瘤两大类，两者在组织病理学上有明显区别。神经鞘瘤通常以不累及神经纤维的方式生长，而神经纤维瘤组织学上表现为神经纤维、成纤维细胞、肥大细胞和神经周围样细胞的混合。良性神经鞘瘤占所有神经鞘肿瘤的89%，手术切除或立体定向放射手术（SRS）疗效良好。然而，癌症易感综合征如神经纤维瘤病（NF）1或2和神经鞘瘤病患者预后较差。多种免疫疗法已被用于治疗神经鞘肿瘤。

贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，具有抗血管生成的特性，被认为是卵巢癌、结直肠癌和其他恶性积液患者的抗肿瘤免疫调节剂。血管生成对肿瘤生长至关重要，微血管密度和血管通透性已被确定为前庭神经鞘瘤生长的驱动因素。一项对8项使用贝伐单抗治疗NF2的研究的荟萃分析显示，41%的患者肿瘤部分消退，47%的患者肿瘤大小稳定，仅7%的患者肿瘤进展。从听力测量数据来看，研究报告了20%的听力改善，69%的稳定性，仅6%的额外听力损失，结果支持贝伐单抗治疗NF2神经鞘瘤的疗效。贝伐珠单抗作为一种皮下注射的疫苗已被测试用于治疗NF2患者的神经鞘瘤，显示出安全性，但对神经鞘瘤生长的影响有限。

有许多I期和II期临床试验测试免疫疗法对抗神经鞘肿瘤。目前正在招募的II期试验包括抗CD40受体拮抗剂单抗APX005M联合阿霉素（NCT03719430），使用抗TLA4单抗Ipilimumab联合抗PD-1单抗Nivolumab（NCT02834013）的联合免疫治疗，以及抗原特异性T细胞CAR-T/CTL联合DCvac （NCT04085159）等。有一项活性I期试验测试抗VEGF单抗贝伐单抗与Temsirolimus单独或联合丙戊酸或西妥昔单抗（NCT01552434）。其余的I期试验，目前都在招募，包括b7h3特异性CAR-T细胞单独或与CD19特异性CAR-T细胞联合（NCT04483778），EGFR特异性CAR-T细胞单独或与CD19特异性CAR-T细胞联合（NCT03618381），在手术切除或放疗前使用Ipilimumab与Bo112的联合免疫治疗（NCT04420975），以及b7h3特异性CAR-T细胞（NCT04897321）。

临床前试验也证明了免疫疗法在神经鞘肿瘤治疗中的应用前景。Ahmed等表明，瘤内注射减毒鼠伤寒沙门菌VNP20009株小鼠神经鞘瘤可增加CD45+和CD68+白细胞的肿瘤浸润，减少肿瘤血管生成、肿瘤生长和增加肿瘤细胞凋亡。他们在远端未注射的肿瘤上发现了类似的治疗效果，他们认为这是诱导抗肿瘤记忆免疫反应。此外，他们报道了瘤内注射鼠伤寒沙门氏菌联合腹腔注射抗PD-L1单克隆抗体的加性治疗作用，提示了联合免疫治疗的疗效。对切除VS的免疫组化分析也为潜在的VS免疫治疗提供了见解。表型侵袭性神经鞘瘤显示PD-L1阳性百分比、肿瘤进展和不良的面神经功能之间存在显著相关性，突出表明PD-1/PD-L1轴是未来免疫治疗的一个有希望的靶点。其他人发现，强表达免疫球蛋白样免疫抑制分子B7-H1的VSs对立体定向辐射的反应较弱，这表明B7-H1在肿瘤恢复和免疫耐受中起作用。

室管膜肿瘤

室管膜瘤来源于室管膜细胞，是第三种最常见的儿童脑肿瘤。这些肿瘤通常发生在脑室中，但也可以发生在脑实质中。由于其倾向于产生于中枢神经系统的不同区域，其临床表现差异很大。根据基因突变和解剖变异，室管膜瘤分为后窝、幕上和脊髓室管膜瘤。目前WHO对室管膜的分类包括:幕上室管膜瘤（ZFTA融合阳性、YAP1融合阳性）、后窝室管膜瘤（PFA组、PFB组）、脊髓室管膜瘤（MYCN扩增）、粘液乳头状室管膜瘤和室管膜下瘤。目前室管膜的治疗包括手术切除和辅助放射治疗。

室管膜下肿瘤即使在没有治疗的情况下也有良好的预后。然而，幕上室管膜瘤往往预后较差，尽管手术和辅助放疗。有效的靶向治疗在室管膜瘤中被证明是困难的，因为在这类肿瘤中存在着显著的分子异质性。有希望的一个领域是癌症疫苗。一项针对复发性室管膜瘤患者接受人类白细胞抗原A2限制性肽联合咪喹疫苗接种的I期研究目前正在进行（NCT01795313）。在这项研究中，一种基于肽的免疫疗法针对三种肿瘤相关抗原的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表位被创建。前两个靶点IL13Rα2和EphA2是肿瘤相关抗原，在恶性肿瘤中过表达，但在正常脑组织中不表达。Survivin是一种在多种癌症中表达的凋亡抑制蛋白，被用作第三个靶点。根据19例小儿室管膜瘤的免疫组化染色，84%的IL-13Rα2过表达，95%的EphA2过表达，95%的Survivin过表达。另一项使用肿瘤裂解液脉冲树突状细胞接种的研究显示出了巨大的希望，75%的复发性室管膜瘤儿童存活超过18个月。

CAR-T细胞治疗的局部CSF递送已在后颅窝室管膜瘤小鼠模型中进行了评估。且被证明是有效的，所有小鼠在一个月后都表现出肿瘤消退，研究终点时40%的小鼠无肿瘤。基于该研究，一项评估HER2特异性CAR-T细胞对儿童室管膜瘤疗效的I期试验目前正在招募参与者（NCT04903080）。一项I期临床试验目前也处于招募阶段，该试验将评估HER2特异性CAR-T细胞局部免疫治疗her2阳性复发或难治性小儿中枢神经系统肿瘤（包括室管膜瘤）的疗效（NCT03500991）。溶瘤免疫病毒治疗也在这些肿瘤中进行了评估。在恶性胶质瘤和复发性室管膜瘤的儿童患者中进行了I期试验，使用基因介导的细胞毒性免疫治疗通过局部传递AdV-tk诱导T细胞依赖的肿瘤免疫（NCT00634231）。AdV-tk是一种表达单纯疱疹病毒胸苷激酶基因的腺病毒载体。这种方法在室管膜瘤的治疗中显示出一定前景，特别是与手术减体积和放疗相结合时。

其他方法包括用粒细胞-巨噬细胞集束刺激因子（GM-CSF）刺激室管膜瘤免疫细胞的初步研究（NCT04408092），以及通过I期试验（NCT02271711）对自然杀伤细胞进行自体扩增，9名患者参加了该试验，每周接受3次治疗，在治疗结束时均表现出病变大小的改变。

颅内生殖细胞肿瘤（iGCT）

iGCT约占小儿原发性脑肿瘤的1%，通常位于松果体和鞍上区。iGCT被分为生殖细胞瘤或非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤（NGGCT），其中生殖细胞瘤占所有iGCT的50～60%。NGGCT进一步分为胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤（成熟和未成熟）和混合型GCT。这组肿瘤的预后差异很大，生殖细胞瘤的存活率为90%，NGGCT的存活率在40%～70%之间。这两组肿瘤的治疗策略也有很大差异，因为生殖细胞瘤通常仅通过放射治疗治愈，而只有20%～40%的NGGCT通过放射治疗治愈。

免疫疗法被视为治疗iGCT的新方法。CD30+是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，是胚胎癌的决定性标志。Brentuximumab-vedotin是一种新型抗体药物偶联物，已成功用于治疗唐氏综合征和CD30+胚胎癌患者。此外，基于树突状细胞（DC）的免疫治疗用于既往组织学诊断为iGCT和恶性GCT复发的患者，DC免疫治疗使得肿瘤进行性减小，且血清β-绒毛膜促性腺激素从入院时的232.2 ng/mL下降到治疗后30天的50 ng/mL左右。另外，iGCT还表现有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞。iGCT免疫组化染色显示，90%的PD-L1染色呈阳性，这表明抗PD-1和抗PD-L1可能在未来的iGCT治疗中发挥作用。一项I期临床试验目前正在招募阶段，该试验将评估HER-2特异性CAR-T细胞局部免疫治疗HER-2阳性复发或难治性儿童中枢神经系统肿瘤（NCT03500991）患者的疗效，包括生殖细胞肿瘤。

神经胶质瘤

局限性星形细胞胶质瘤

局限型星形细胞胶质瘤属低级别肿瘤，总体预后良好。根据WHO 2021年的分类，包括幼年毛细胞星形细胞瘤（JPAs）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）和多形性黄色星形细胞瘤（PXAs）。其中，JPAs在儿科患者中最常见，最常见于颅后窝肿瘤。主要治疗方法是完全手术切除，并进行后续观察。当完全切除而无神经损伤风险困难时，那么仅切除结节而不切除囊肿壁是一种可接受的替代方法。考虑到其长期后遗症，除非有恶性进展的证据，否则避免辅助放疗。JPAs与神经纤维瘤病1（NF1）相关，患者易患其他肿瘤，包括视神经低级别胶质瘤，通常称为视神经通路胶质瘤（OPG）。鉴于JPAs的良性性质，通常能够实现足够的切除和低复发率，其他治疗途径大多在复发或转移性JPAs的罕见病例中被探索。一项II期临床试验（NCT02343224）于2022年1月完成，该试验测试了聚乙二醇化干扰素对复发性或难治性进展性JPAs和OPG儿童的疗效。聚乙二醇化干扰素是对干扰素α或β分子的修饰，其中添加了聚乙二醇，延长了给药后的活性持续时间。

儿科型弥漫性低级别胶质瘤（LGG）

LGG包括弥漫性星形细胞瘤（MYB-或MYB L1改变），血管中心性胶质瘤，年轻人的多形性低级别神经上皮肿瘤，以及弥漫性低级别胶质瘤，。一般来说，这些肿瘤的预后良好，10年生存率在85%～96%之间。然而，由于疾病进展或治疗并发症，儿童的生活质量往往会受到长期负面影响。因此，这是一个迫切需要改进目前治疗方法的领域。在可行的情况下，首选最大限度的安全手术切除作为一线治疗。然而，其中许多涉及儿童的重要功能区域，包括视神经通路和深中线结构，不适合手术切除。放疗一直是LGG的主要治疗方法，但常伴有长期后遗症。化疗也经常用于治疗LGG，常用方案包括卡铂和长春新碱，硫鸟嘌呤，丙卡嗪，CCNU和长春新碱或长春新碱的组合。许多正在进行的免疫治疗与儿科型弥漫性高级别胶质瘤（HGGs）的治疗有显著的重叠。

LGG的一种子类型OPGs与NF1显著相关。OPGs是NF1患儿中最常见的CNS肿瘤，高达20%的NF1患者平均年龄为5岁。临床表现和治疗中的挑战与视路和下丘脑等几个重要结构的直接或间接参与有关。这严重限制了手术治疗和标准放疗的作用。因此，化疗和低剂量放疗通常只在有记录的进展或进行性神经功能下降后使用。由于放疗的长期后遗症，年幼的儿童也应避免接受辐射。一线化疗通常是卡铂和长春新碱的组合。有许多正在进行的临床试验，其中一些目前专注于针对MAPK通路，因为在这些肿瘤中经常遇到改变。免疫治疗方法包括在正在进行的II期临床试验（NCT02840409）中使用抗体，如贝伐单抗联合长春碱。一项测试聚乙二醇化干扰素疗效的II期临床试验（NCT02343224）于2022年1月完成。初步结果尚无定论，中位生存期尚未达到。然而，作者报告说，没有看到完全缓解或部分缓解，9例患者中有2例病情稳定延长至75个月。其他探索性方法包括用羧甲基纤维素和聚l -赖氨酸（poly-ICLC）稳定聚肌苷-聚胞苷酸。Poly-ICLC是一种稳定的双链RNA分子，其聚合肌苷酸均聚物退火为聚胞苷酸均聚物。该分子与内体toll样受体（TLR）-3和细胞质受体维甲酸诱导基因I （RIG-I）结合，从而模拟病毒感染，并通过分泌I型干扰素（IFN）和其他几种促炎细胞因子诱导强烈的炎症反应。

儿科型弥漫性高级别胶质瘤（pHGGs）

pHGGs是儿童脑肿瘤中最具侵略性和致死性的类型，其最近被证明与成人HGGs相比具有不同的分子特征，因此可能具有不同的治疗敏感性。因此，WHO第五版将pHGGs分为四个不同的类别:弥漫性中线胶质瘤（DMG）组蛋白3（H3）赖氨酸27（K27）改变；弥漫性儿科型HGGs（H3野生型和异柠檬酸脱氢酶IDH野生型）；弥漫性半球形胶质瘤H3甘氨酸34（G34）突变；婴儿型半球形胶质瘤。30多年来，pHGGs的预后没有改善，这表明需要靶向治疗来实现持久的缓解。

DMG通常的中位诊断年龄为6-7岁。DMG是儿童致死率最高的原发性脑肿瘤，中位生存期为11个月，5年总生存期仅为1%～2%。高达80%的DMG发生在脑桥，并被分类为弥漫性固有脑桥胶质瘤（DIPG）。由于其解剖结构接近脑干，手术是禁忌的，放化疗也没有显示出显著的总体生存益处。最近的临床前和I期试验结果表明，过继T细胞转移是一种有前途的治疗DIPG的方法是，特别是CAR-T细胞的转移，这些细胞被设计成靶向DMG特异性新抗原，独立于新抗原的主要组蛋白相容性表达。

在四种不同的患者来源的H3K27改变的DIPG细胞培养中，二烯神经节苷2 （GD2）被确定为一种高表达的新抗原，并且在抗GD2 CAR-T细胞治疗组由于移植物抗宿主病的发展而结束治疗期间之前，用抗GD2 CAR-T细胞治疗小鼠DIPG异种移植物的治疗显示出与治疗对照组相比近两倍（50 vs 30天）的中位总生存期。首次人体I期临床试验（NCT04196413）静脉注射抗GD2 CAR-T细胞证明了安全性和有效性，在住院环境中副作用是可控制的，并且3/4的H3K27改变的DIPG或脊髓DMG患者的临床和影像学改善。副作用包括先前发表的由CAR-T细胞治疗引起的炎症综合征，最显著的是肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN），这是用糖皮质激素和针对IL-1和IL-6的单克隆抗体进行管理的。重要的是，未观察到非肿瘤副作用，这表明抗GD2 CAR-T细胞具有高度的肿瘤特异性，这可能是由于肿瘤组织特有的GD2高表达的要求，以引起CAR-T细胞的识别和细胞溶解性炎症。目前，另外两项儿童I期试验正在进行中，以评估针对人表皮生长因子受体II和III（NCT03500991/NCT03638167）的CAR-T细胞的安全性和有效性，因为这些蛋白质也已被证明在DMG患者中高水平表达。由多抗原靶向或细胞因子过表达CAR-T细胞组成的联合治疗也在开发中。

在至少70%的DIPG患者中发现H3 K27改变，这激发了人们对在这些患者中使用针对组蛋白改变的疫苗的浓厚兴趣。针对最常见的H3K27变异H3 K27M接种疫苗，可在DIPG肿瘤模型中诱导突变特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，I期临床试验（NCT02960230）正在进行中，以评估该疫苗在人类中的安全性和有效性。最近，在与toll样受体3（TLR3）激动剂poly-ICLC联合治疗的DIPG患者中，H3K27M疫苗接种的免疫原性得到了支持，并正在临床试验（NCT02960230）中进一步研究。有效疫苗的开发将需要刺激强大的抗肿瘤免疫反应，并可能需要多种抗原识别，因为已知脑肿瘤会适应免疫逃避机制，以对抗单一抗原靶向治疗。因此，当疫苗接种方法与针对多种肿瘤亚型和新抗原的免疫疗法相结合时，可能特别有效，以避免肿瘤逃逸变异的选择。

ICIs抑制负责减弱T细胞炎症反应的蛋白质。ICIs主要由针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、PDL1的单克隆抗体组成。ICIs已被证明不能为DMG患者提供益处，可能是由于几乎没有肿瘤浸润淋巴细胞和DMG微环境的免疫抑制性质。事实上，一项针对进展性DIPG患者的回顾性队列研究表明，再照射或再照射+ Nivolumab抗PD-1治疗患者的生存获益不显著。然而，ICIs可以作为辅助治疗，更广泛地激活抗肿瘤T细胞，如溶瘤病毒可导致免疫检查点蛋白的表达。

弥漫性儿科型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型

此类种类是结合分子和组织学结果诊断的，与成人脑肿瘤分类不同，它们不包括“胶质母细胞瘤”一词作为临床诊断。从历史上看，免疫治疗在这些患者中并没有产生改善的结果，但最近的临床前和临床研究表明，靶向免疫治疗方法对pHGG、H3野生型和IDH野生型患者有益。

溶瘤病毒（OVs）是一种通过天然特异性或通过基因工程方法来消除正常细胞感染，选择性地杀死癌细胞并保留正常细胞的病毒。OVs通过病毒溶瘤循环和/或通过释放新抗原和随后激活抗肿瘤免疫反应直接溶瘤杀死癌细胞。与抗原或受体特异性免疫疗法（即疫苗、ICIs和CAR-T细胞）不同，OVs复制并杀死多种癌细胞类型，包括癌症干细胞。因此，OVs可能能够克服瘤间异质性。研究最广泛的OV是溶瘤性单纯疱疹病毒-1（oHSV）。oHSV是一种具有大基因组（152 kb）的包膜双链DNA病毒，可被改造成表达免疫刺激基因，使“特洛伊木马”式治疗成为可能，具有额外的免疫调节剂能力。

FDA批准的第一个OV是oHSV TalimogeneLaherparepvec (Tvec)，它被设计用于表达GM-CSF，并被批准用于治疗晚期黑色素瘤。自2015年Tvec获批以来，oHSV的优化和脑肿瘤的联合治疗受到了极大的关注。最近发表了第一项评估oHSV对pHGG患儿安全性和有效性的临床试验，并在所有12名儿童（7～18岁）中证明了安全性，以及12名儿童中11名的临床和影像学疗效。值得注意的是，未发现oHSV引起的严重不良事件，结膜或唾液中未观察到病毒脱落的迹象，证明了oHSV的肿瘤特异性和全身安全性。最重要的是，中位总生存期是历史对照组的两倍多，在给药后2～9个月的免疫组化染色显示，肿瘤浸润的CD4+和CD8+ T细胞在以前没有这些细胞的组织中明显重新聚集，这表明G207使免疫“冷”的肿瘤组织变热。基于这些发现，一项针对复发HGG儿童的多机构II期试验（NCT04482933）正在开展，目的是评估无进展生存期。目前也正在进行溶瘤腺病毒（AdV）的临床试验，特别关注AdV使用神经干细胞（NSC）或间充质干细胞（MSC）递送的替代递送途径（NCT03330197）。

胶质神经元和神经元肿瘤

神经元和神经胶质细胞肿瘤是一组罕见的异质肿瘤，主要是WHO I级中枢神经系统肿瘤，仅作为神经元细胞出现或作为神经胶质细胞和神经元细胞的混合出现。尽管存在异质性，但神经元和胶质神经元肿瘤与婴儿和儿童的癫痫发作密切相关。神经节胶质瘤是最常见的一种胶质神经元肿瘤，为WHO I级肿瘤，主要出现在颞叶，平均诊断年龄为11.4岁，易发于男性。纤维增生性神经上皮肿瘤（DNETs）是WHO I级肿瘤，倾向于皮层，发病率为百万分之0.3，平均诊断年龄为9岁。间变性神经节胶质瘤是非常罕见的WHO III级肿瘤，多发于颞叶，发病率仅为0.02/100万。癫痫发作管理和最大限度的安全切除是治疗胶质神经元肿瘤的基石。预后很大程度上取决于WHO对肿瘤亚型的分类。

虽然大多数低级别胶质瘤在长期随访中表现出极好的无复发生存率，但一项关于间变性神经节胶质瘤（WHO III级）的回顾性研究显示其5年复发率为100%，中位总生存期仅24.7个月。许多神经元和胶质神经元亚型的罕见性为开发未来的免疫疗法带来了相当大的挑战。

关于免疫疗法治疗神经元和胶质神经元肿瘤的临床应用文献很少。这可能是由于低级别肿瘤切除的良好结果和许多高级别亚型的罕见。有两个II期和一个I期临床试验测试免疫疗法，包括患有神经元和胶质神经元肿瘤的患者。II期临床试验正在研究抗PD-1单抗Pembrolizumab治疗转移性或不可切除的罕见肿瘤的疗效，主要结局指标为肿瘤非进展率和不良事件发生率（NCT02721732）。另一项II期试验仍在招募中，研究在晚期罕见癌症患者中使用抗CTLA4单抗Ipilimumab和抗PD-1单抗Nivolumab的联合免疫治疗，主要结局指标是总体肿瘤缓解率（NCT02834013）。2015年9月完成的一期试验证明了10 mg/kg静脉注射贝伐单抗（NCT00876993）的安全性，这种抗VEGF单抗在其他癌症类型中具有推定的免疫调节作用。然而，没有发现研究贝伐单抗在神经元或胶质神经元肿瘤中的II期试验。

除了临床试验，Koelsche等的发现可能会为未来的免疫治疗研究提供指导。他们在Brafv600e突变的神经节胶质瘤中观察到频繁的淋巴细胞浸润，这表明免疫原性可能被用于开发未来针对Brafv600e突变的神经节胶质瘤的免疫疗法。Singh等对神经胶质瘤和胶质瘤细胞中DNA甲基化数据的分析显示，胶质瘤/胶质瘤细胞中单核细胞比例与PD-L1和PD-L2的表达呈正相关，提示单细胞介导的胶质瘤/胶质瘤细胞的免疫原性，这可能是开发未来免疫疗法的兴趣领域。

间质、非脑膜上皮肿瘤

中枢神经系统中最常见的间充质、非脑膜上皮肿瘤是血管母细胞瘤。这些生长缓慢、良性、WHO I级血管肿瘤最常见于小脑、脑干和脊髓。他们通常影响30到50岁的男性。常见的症状通常是由于神经结构的局部压迫、出血和副肿瘤并发症引起的。一线成像采用钆增强MRI。Von-Hippel Lindau病（VHL）占血管母细胞瘤患者的近20%～30%。

这种肿瘤的治疗依赖于VHL的确诊。那些不确定是VHL的患者通过手术而非观察来帮助确定诊断。对于复发性或残留性疾病的患者，可以考虑放疗。对于已知VHL患者，治疗是个体化的，涉及多学科团队，包括神经外科、肿瘤学、放射肿瘤学等。观察对于无症状的肿瘤可能是合适的，一种HIF-2α抑制剂Belzutifan也显示出有希望的效果。关于血管母细胞瘤免疫治疗的文献很少。一项研究表明，在2例VHL患者中，淋巴细胞对自体RCC肿瘤细胞的体外增敏联合注射IL-2显示肺转移体积减少，而不影响RCC体积。

松果体肿瘤

松果体肿瘤占所有原发性脑肿瘤的不到1%，最常影响1～12岁的男性，并多发于亚洲血统患者。WHO将其划分为松果体细胞瘤（WHO 1级）；中度分化松果体实质瘤（WHO 2～3级）；松果体区乳头状瘤（WHO 2～3级）；松果体区结缔组织黏液样肿瘤，Smarcb1突变和松果体母细胞瘤（WHO 4级），这是一种高度恶性，浸润性肿瘤，有可能发生轻脑膜和颅外播散，预后较差。

松果体母细胞瘤最常见于5岁以下患者，90%的儿童出现脑积水，19%的儿童出现轻脑膜扩散。在文献中，儿科人群的中位生存时间为16～25个月。松果体母细胞瘤的免疫治疗仍处于适应症外和研究阶段，使用ICIs治疗后鲜有病例报告。这些报告表明，多模式免疫治疗可能有助于建立疾病控制的松果母细胞瘤，一旦缓解达到标准的肿瘤治疗。一项评估EGFR806特异性CAR-T细胞治疗几种小儿中枢神经系统肿瘤（包括松果体母细胞瘤）疗效的I期临床试验目前正处于招募期（NCT03638167）。针对成人人群使用Nivolumab（靶向PD-1的单克隆抗体）的II期临床试验目前正在进行（NCT03173950）。

鞍部和垂体肿瘤

2021年WHO分类遵循WHO内分泌分类指南，根据其腺垂体细胞谱系（考虑免疫组织化学激素和转录因子表达）对鞍区肿瘤进行划分，包括垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）以前称为垂体腺瘤-垂体母细胞瘤，或乳头状颅咽管瘤，垂体细胞瘤（与鞍区颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤一起分组）和垂体母细胞瘤等其它出现在鞍区或鞍区附近的肿瘤包括脑膜瘤和转移性疾病。

颅咽管瘤是儿科最常见的鞍区肿瘤。这种肿瘤的免疫治疗传统上集中在干扰素的使用上。α干扰素可以静脉注射或腔内注射，以推迟手术或放射治疗的需要，这是发育中的大脑对抗有害影响的关键。据推测，这种治疗通过调节信号机制促进细胞分化和抑制增殖来起作用。涉及的几个重要途径包括磷脂酰肌醇-3激酶和Janus激酶/信号转导器和转录激活剂。

其他垂体肿瘤，如腺瘤和儿童恶性肿瘤是极其罕见的，免疫治疗的数据主要存在于成人人群。两项针对成人人群的临床试验正在使用免疫疗法。一项II期临床试验目前正在评估Nivolumab联合Ipilimumab治疗侵袭性垂体肿瘤患者的有效性（NCT04042753），第二项II期临床试验正在研究上述两种药物的联合治疗，其选择标准包括垂体肿瘤患者（NCT02834013）。探索免疫相关生物标志物的研究已被证明很有前景。抗CTLA-4和抗PD-1单克隆抗体联合治疗导致ICOS+ CD4+效应T细胞浸润，耗尽的CD8+ T细胞减少，并导致活化的CD8+效应T细胞扩增。通过人类蛋白质相互作用进行的一些有前途的候选蛋白包括GAL, LMO4, STAT3, PD-L1, TGFB和TGFBR3。

脊柱肿瘤

脊髓胶质瘤是一种罕见的肿瘤，通常手术选择有限。这些肿瘤具有很强的浸润性，手术切除困难。虽然治疗标准仍然集中在最大限度的安全手术切除，然后是放化疗，但仍迫切需要额外的治疗策略。虽然免疫治疗在颅内胶质瘤和星形细胞瘤中取得了有希望的结果，但对脊髓胶质瘤的研究有限。与脊髓胶质瘤相比，大多数针对颅内恶性胶质瘤的具有里程碑意义的胶质瘤免疫治疗试验面临着的挑战，因此免疫治疗用于脊髓胶质瘤患者的治疗仍然很少。目前的大多数文献都是对脊髓中具有相似分子组成的颅内靶点的外推。

例如，颅内胶质瘤和脊髓胶质瘤之间的差异对免疫治疗的应用提出了重大挑战。原发性脊髓肿瘤极为罕见，发病率约为每10万人每年0.22例。因此，由于这种疾病的罕见性，在大型临床试验中充分登记是具有挑战性的。此外，脊髓胶质瘤肿瘤特异性抗原的缺乏限制了免疫疗法的发展。据推测，脊髓胶质瘤与颅内胶质瘤具有相似的基因突变模式以及可靶向抗原。然而，最近分子研究的进展表明，脊髓胶质瘤的分子组成有很大的不同。此外，脊髓胶质瘤的肿瘤体积小，加之其浸润性，使得获得用于鉴定抗原的组织极其困难。

尽管存在这些挑战，脊柱免疫治疗最有希望的靶抗原是H3.3K27M。这种突变存在于高达40-50%的弥漫性脊髓星形细胞瘤中。在毛细胞星形细胞瘤中也检测到H3.3K27M。其他潜在的靶抗原包括端粒酶逆转录酶基因启动子（TERTp）突变和TP53突变，后者分别出现在高达22.4%和50%的脊髓胶质瘤中。H3.3K27M抗原已被用于T细胞受体（TCR）T细胞治疗、CAR-T细胞治疗和肽疫苗，主要用于颅内病变，但也用于脊柱。Chheda等在颅内异种移植的中线胶质瘤小鼠模型中证明了H3.3K37M特异性T细胞反应，这反过来又导致了一项多中心试点研究，以评估疫苗的安全性、免疫反应性和有效性。该疫苗在弥漫性中线胶质瘤（DMGs）中使用横跨H3.3K27M蛋白26-35位的10个氨基酸肽。在这项小型试点试验中，29名DMGs患者接受了这种肽，并根据肿瘤位置进行了分层。19例脑桥肿瘤位于A层，另外10例位于B层（7例丘脑肿瘤，2例脑桥中心肿瘤延伸至小脑和颈椎，1例脊髓肿瘤位于胸椎）。结果报告了整个阶层，而不是脊髓DMG患者的个体。然而，29例患者中有7例在接种疫苗后H3.3K27M活性CD8+ T细胞增加25%。

该组患者注射后的平均总生存期为16.3个月，而无应答组的总生存期为9.9个月。这些结果推动了一项多中心I/II期研究，旨在评估H3.3K27M26-35肽疫苗和Nivolumab联合治疗新诊断的弥漫性中线胶质瘤（包括脊柱肿瘤）患者的安全性、免疫反应性和有效性（NCT02960230）。

目前小儿脑肿瘤的免疫治疗仍处于早期阶段，但对某些肿瘤的治疗结果已经很有希望。自从引入ICIs以来，癌症治疗的新靶点和免疫治疗方法出现了爆炸式增长。在靶向治疗、基因肿瘤分析和许多正在进行的临床试验的时代，它们的使用可能会成为神经肿瘤学家药柜中越来越有效的工具。