本研究根据2021年WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类，对唐都医院2007年1月至2021年12月间诊断为孤立性纤维性肿瘤（SFT）或血管外皮细胞瘤（HPC）的146名患者的病理结果进行重新分类，并通过单因素和多因素Cox回顾分析了与肿瘤无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关的预后因素。共146例患者（74例男性和72例女性，平均年龄46.1±14.3[3-78]岁），根据2021年WHO分类，分别有86、35和25例患者被重新分类为1级、2级和3级SFT。初次诊断为WHO 1级SFT患者的中位PFS和OS分别为105个月和199个月；WHO 2级SFT患者分别为77个月和145个月；WHO 3级SFT患者分别为44个月和112个月。在整个队列中，61例患者发生局部复发，31例死亡，其中27例（87.1%）死于SFT和相关并发症。10例患者有颅外转移。在多因素回顾分析中，次全切除（STR）（HR 4.648，95% CI 2.601-8.304，p<0.001）、肿瘤位于矢状窦旁或镰旁区（HR 2.105，95% CI 1.099-4.033，p=0.025）、肿瘤位于椎管内（HR 3.352，95% CI 1.228-9.148，p=0.018）、WHO 2级SFT（HR 2.579，95% CI 1.343-4.953，p=0.004）和WHO 3级SFT（HR 5.814，95% CI 2.887-11.712，p<0.001）与PFS显著缩短相关；而STR（HR 3.217，95% CI 1.435-7.210，p=0.005）和WHO 3级SFT（HR 3.433，95% CI 1.324-8.901，p=0.011）与OS显著缩短相关。在单变量分析中，STR后接受辅助放疗（RT）的患者PFS长于未接受RT的患者。因此，2021年WHO CNS肿瘤分类更好地预测了不同病理分级的恶性肿瘤，特别是WHO 3级SFT预后更差。全切除术（GTR）可显著延长PFS和OS，应作为最重要的治疗方法。辅助RT对STR的患者可获益，但对GTR的患者并无获益。

以前的研究发现SFT是一种罕见的成纤维细胞肿瘤，通常是良性的，但10%的SFT表现出侵袭性行为。与SFT相比，HPC是更具侵袭性和血管化的间充质肿瘤，约占所有脑膜性肿瘤的2.5%，在颅内肿瘤中占比不超过1%。最近的研究表明，SFT和HPC具有共同的分子标记：12q13位点基因组倒位、NAB2-STAT6基因融合和STAT6核表达。因此，2016 WHO软组织分类将SFT和HPC合并为一种疾病，因为它们具有相似的临床表现、放射学特征、免疫组织化和组织病理学特征以及相同的基因变化。而2021年的WHO分类弃用了SFT/HPC和HPC的术语，使用一个通用术语SFT，并根据有丝分裂活性和坏死将其分为三个等级。不同病理等级的SFT可能影响患者的预后及治疗模式，因此识别这些肿瘤的病理分级对改善患者预后至关重要。

已有许多基于长期随访数据预后因素的研究报道，但基于2021年WHO CNS肿瘤分类的治疗结果报道较少。我们的研究旨在确定改善患者预后的最佳治疗策略。我们回顾性分析了根据2021年WHO分类的146例CNS SFT患者的病例，总结了临床结果，神经影像学和病理学特征，并评估了与PFS和OS相关的预后因素。

初次手术后，95例患者（65.1%）实现了全切除（GTR），51例患者（34.9%）实现了次全切除（STR）。在86例WHO 1级SFT患者中，59例实现了GTR，27例实现了STR。35例WHO分级为2级的SFT患者中，20例进行了GTR，15例进行了STR；在25例WHO 3级SFT患者中，15例进行了GTR，10例进行了STR。三组在切除程度方面没有统计学差异（P>0.05）。GTR组29例发生局部复发和/或转移，12例死亡；在STR组中，32名患者发生局部复发和/或转移，19名患者在随访结束时死亡。STR组的平均PFS时间（95%CI）为54.8（46.6-62.9）个月，GTR组为114.8（93.2-136.5）个月（p<0.001）（图2A）。STR组的平均OS时间（95%CI）为141.5（105.1-177.9）个月，GTR组为183.5（152.5-214.5）个月（p=0.0029）（图2B）。

共有58例患者在术后接受了RT，其中STR组23例，GTR组35例。在86例WHO 1级SFT患者中，32例接受RT；在35例WHO 2级SFT和25例WHO 3级SFT患者中，分别有17例和10例接受RT。与整个队列中未接受RT的患者PFS和OS相比，接受RT的患者并未延长PFS（p=0.162）或OS（p=0.131）。然而，在STR患者中，RT组显著延长了PFS，非RT组的平均PFS时间（95%CI）为38.4（33.4-43.4）个月，而RT组为72.8（62.7-82.9）个月（p<0.001）（图2C）。然而，RT没有延长OS（p=0.051）（图2D）。

图2. Kaplan-Meier生存曲线显示了初次诊断SFT的患者肿瘤切除程度相关的PFS（A）和OS（B）以及次全切除患者辅助放疗相关的PFS（C）和OS（D）。

03

组织病理学和免疫组化

在我们的队列中，基于2021年WHO CNS肿瘤分类，86例SFT被分类为WHO 1级，35例SFT被分类为WHO 2级，25例SFT被分类为WHO 3级（图3）。然而，根据2016年WHO CNS肿瘤分类，22例病例诊断为I级SFT/HPC，64例病例诊断为II级SFT/HPC，60例病例诊断为III级SFT/HPC。在86例1级肿瘤患者中，21例（24.4%）发生局部复发或转移；35例2级肿瘤和25例3级肿瘤中，分别有19例（54.3%）和21例（84%）发生局部复发或转移。在10例远处转移患者中，4例（4/86[4.7%]）为WHO 1级SFT，3例（3/35[8.6%]）为WHO 2级SFT，3例（3/25[12%]）为WHO 3级SFT。WHO分级为2级和3级的SFT患者的复发和转移率高于1级。WHO 1级SFT患者的中位PFS和OS（95% CI）分别为105（58.6-151.4）个月和199（120.8-277.2）个月；WHO 2级SFT患者分别为77（40.7-113.3）个月和145个月；WHO 3级SFT患者分别为44（37.1-50.9）个月和112（103.7-186.3）个月。当根据2021年WHO分类进行分级时，与1级SFT患者相比，2级SFT患者的PFS显著缩短（平均73.6 vs 129.1个月，p=0.002）（图4A）。与具有2级SFT的那些患者相比，具有3级SFT的患者有更差的PFS（平均52.7 vs 73.6个月，p=0.023）（图4A）。此外，WHO 2级和1级SFT患者之间的OS无显著差异，但3级SFT患者的OS显著短于1级SFT患者（平均107.1 vs 179.7个月，p=0.004）（图4B）。在146例患者中全部观察到STAT6核表达阳性，而122例患者（83.6%）被观察到CD 34呈弥漫性或局灶性阳性表达。

图3. WHO 2021和2016中枢神经系统肿瘤分类对比。

图4. Kaplan-Meier生存曲线显示了初次诊断SFT患者的WHO分级相关PFS（A）和OS（B）。

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单因素和多因素Cox回归分析与PFS和OS相关的风险因素

我们评估了可能影响PFS和OS的变量，如性别、年龄、肿瘤最大直径、肿瘤位置、RT、切除程度和组织病理学分级（表2）。单变量Cox分析显示，年龄、肿瘤部位、手术切除程度和病理分级与PFS有较强的相关性。当这些变量进入多变量Cox回归分析时，STR（HR 4.648，95% CI 2.601-8.304，p<0.001）、肿瘤位于矢状窦旁或镰旁区（HR 2.105，95% CI 1.099-4.033，p=0.025）、肿瘤位于椎管内（HR 3.352，95% CI 1.228-9.148，p=0.018）、WHO 2级SFT（HR 2.579，95% CI 1.343-4.953，p=0.004）和WHO 3级SFT（HR 5.814，95% CI 2.887-11.712，p<0.001）与PFS显著缩短相关。而多变量Cox回归分析时，STR（HR 3.217，95% CI 1.435-7.210，p=0.005）和WHO 3级SFT（HR 3.433，95% CI 1.324-8.901，p=0.011）与OS显著缩短相关。

表2. SFTs患者中与PFS和OS相关的危险因素

粗体表示有统计学意义（p<0.05）

讨　论

SFT是相对罕见的血管化间叶肿瘤，可以起源CNS任何部位。由于SFT与脑膜瘤，尤其是血管瘤型脑膜瘤（AM）的影像学特征相似，不易鉴别。一些关于神经影像学结果的研究表明，弥散加权成像和磁敏感加权成像有助于区分HPC和AM，表明HPC比脑膜瘤具有更高的标准化表观弥散系数和更强的肿瘤内磁敏感信号。最近的一篇论文报道，使用基于质地特征的3D MRI模型有利于区分SFT/HPC和AM。在我们的病例中，我们发现SFT中的囊性和坏死比AM更多，瘤周水肿面积更小（图5A-D和图6A-D）。因此，明确诊断SFT对于神经外科医生选择正确的手术策略和方法至关重要。

图5. II级SFT术前和术后影像学图像和组织病理学检查结果比较。

图6. III级SFT的术前和术后影像学图像和组织病理学检查结果的比较。

由于其丰富的血液供应和对邻近组织的侵袭，SFT对神经外科医师是一种独特且极具挑战性的肿瘤。此外，这些因素可能增加术中失血量并延长手术时间。对于血供丰富的大型和巨大型SFT，有必要确定是否需要进行术前栓塞。经证实，肿瘤栓塞有助于减少术中出血量和手术时间，对肿瘤的GTR有效。Hanak等人对SFT进行了一系列广泛的回顾性分析，证实了肿瘤栓塞程度与手术期间失血量之间呈负相关性。在我们的病例中，我们也发现充分的血管栓塞可以减少术中失血，并有助于提高肿瘤切除程度。

在2007年WHO CNS肿瘤分类中，SFT被定义为良性肿瘤，HPC被定义为多细胞间充质肿瘤，并被分类为II级HPC和III级间变性HPC。由于SFT和HPC具有相似的放射学和组织病理学特征，并且都显示出NAB2-STAT6基因融合，2013年WHO软组织SFT分类将这些肿瘤分为SFT和恶性SFT亚型，而HPC被删除。然而，在2016年WHO CNS肿瘤分类中，神经病理学家使用了SFT/HPC组合术语，并将此类肿瘤分为WHO I级、II级和III级。I级SFT/HPC表现为高胶原性、低细胞性病变，而II级SFT/HPC表现为低胶原性、高细胞性肿瘤伴鹿角状血管，III级SFT/HPC根据不少于5个有丝分裂/10个HPF进行诊断。在最新的2021年WHO分类中，HPC一词已取缔。SFT被分类为WHO等级1级、2级（图5I-L）和3级（图6 I-L）。依据2021年WHO分类标准，我们回顾了所有患者的病理结果，包括核异型性，细胞数，有丝分裂计数和坏死。

既往WHO分级与PFS和OS的关联性存在争议。几项研究显示WHO分级与PFS或OS之间无显著相关性。Sung等人的研究表明，基于2016年WHO分类，I级SFT/HPC组的PFS显著优于II级和III级SFT/HPC组（146.2 vs 89.7个月，p=0.043），III级SFT/HPC组的OS比I级和II级SFT/HPC组更差（194.8 vs 220.8个月，p=0.048）。Sung等人报道了基于2016年WHO分类，他们的II级SFT/HPC组的OS显著长于III级SFT/HPC组，但这两组之间的PFS无显著差异。目前，基于2021年WHO CNS肿瘤分类，有很少的研究报道与PFS和OS相关的病理结果。我们的研究结果表明，WHO分级和PFS之间存在显著相关性。2级SFT组的PFS显著短于1级SFT组，而3级SFT组的PFS显著短于2级SFT组。此外，在多变量Cox回归分析中，3级SFT患者的OS显著短于1级SFT患者。一项对133例患者进行的回顾性队列分析表明，≥5个有丝分裂/10 HPF和坏死与PFS而非OS密切相关。另一项关于Marseille分级系统预后价值的研究也表明，在多变量分析中，有丝分裂率和切除程度是PFS的独立因素，而坏死和RT是疾病特异性存活期的独立因素。

Rutkowski等人回顾了563例颅内HPC患者的资料，指出中位OS为13年，1、5、10和20年生存率分别为95%、82%、60%和23%。Melone等人报道他们的患者中位生存期为83.5个月，1、5、10年生存率分别为100%、94.4%和72.2%；中位复发时间为72.24个月，1年、5年和10年PFS率分别为98%、51%和29%。这些结果与我们的研究结果相似。许多先前的研究证明GTR在SFT患者复发和存活中起着至关重要的作用，并且GTR显著延长PFS和OS。Melone等报道，与STR组相比，GTR组的PFS（117 vs 54个月，p=0.025）和OS（235 vs 175个月，p=0.047）有所改善，Kim等也报道了与STR组相比，GTR组的PFS（127.6 vs 56.3个月，p=0.012）和OS（293.9 vs 151.4个月，p=0.012）显著延长。我们的研究结果也证实GTR是PFS和OS的独立预后因素。然而，Rutkowski等表明，与行STR联合或不联合RT的患者相比，单独行GTR的患者具有更优的OS。此外，基于40例成人患者的临床结果，Rutkowski等表明GTR是OS而非PFS的独立预测因子，行GTR的患者的OS优于行STR联合任何形式RT的患者。Choi等在单变量分析中指出，GTR比非GTR有更长的PFS而非更长的OS。因此，保留神经功能的根治性切除应作为最主要和最重要的治疗策略。

然而，许多因素可能影响SFT的GTR，包括肿瘤大小、位置、肿瘤与相邻神经血管束之间的关系、肿瘤是否侵犯静脉窦以及肿瘤是否在手术前被栓塞。研究表明，肿瘤≥7cm和侵犯脑静脉窦的肿瘤复发明显早于<7cm和未侵犯静脉窦的肿瘤。还显示，直径≥6cm的肿瘤的PFS短于直径<6cm的肿瘤（p<0.05，对数秩检验），非颅底HPC的PFS短于颅底HPC（p<0.05，对数秩检验）。尽管我们的结果表明肿瘤直径与PFS或OS之间没有相关性，但矢状旁或镰旁区肿瘤患者和椎管内肿瘤患者的PFS短于大脑或小脑凸面肿瘤患者。此外，在我们的系列病例中，我们观察到对外科医生实现侵入大脑多个部位的（即颅眶、颅鼻和颅颈交通区和颅颞下窝的肿瘤）或侵入静脉窦的SFT的GTR是非常困难的。

许多研究表明，手术联合术后辅助放疗可以延长患者的PFS，但不能延长OS。然而，Ghia等人的一项研究报道术后外照射治疗与OS和疾病特异性生存率改善相关，另一项研究报道GTR联合辅助RT对OS的影响大于单独GTR。在我们的队列研究中，与单独GTR相比，GTR联合术后RT未显著延长PFS，但与单独STR相比，STR联合术后RT显著延长PFS。此外，GTR或STR联合RT均与OS改善无关。因此，辅助RT应该是STR患者的主要治疗选择，因为这些方法可有效预防肿瘤进展，甚至延长OS。再次手术和重复RT均有助于改善PFS或OS。

文献中报道的总体颅外转移率在10%至55%之间，我们的颅外转移率为7%。最常见的转移部位包括肺、肝、脊柱、胸部和骨。在我们的研究中，从初次手术到首次远处转移的最早和最长间隔分别为35个月和199个月。远处转移可能发生在1、2或3级SFT患者中。Kim等人进行的研究显示远处转移在高级别肿瘤患者中更常见，并且由于转移病变的进展导致OS显著降低。具有远处转移的SFT患者预后更差。我们的结果还验证了当基于2021年WHO分类时，2级和3级SFT的转移率高于1级SFT。在10例远处转移的患者中，3例被诊断为3级SFT，3例被诊断为2级SFT，4例被诊断为1级SFT。随访结束时，8例患者死于转移或局部复发伴转移。一项由颅内SFT引起的颅外转移的研究表明，弥漫性或集中性的程序性细胞死亡-1表达可能与早期复发与远处转移相关。因此，对于SFT患者，需要定期进行胸部和腹部CT或全身PET-CT检查。

第一作者简介

邬迎喜 副主任医师

空军军医大学唐都医院

神经外科学博士，副主任医师，主要研究方向为颅底及脑干肿瘤

学术任职：中国医师协会周围神经专业委员会学组委员，陕西省保健协会脑疾病防治专业委员会常委，陕西省医师协会颅底外科专业委员会委员

硕士毕业于西安交通大学，博士毕业于空军军医大学，师从我国著名神经外科专家高国栋教授。主要从事神经外科颅脑肿瘤方面的研究工作，熟练掌握显微神经外科和内镜颅底外科等技术，擅长颅内各种肿瘤的手术治疗，如脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体腺瘤、颅咽管瘤、胶质瘤、海绵状血管瘤、颅内外沟通瘤、脊索瘤、转移瘤等病变的微创治疗

曾参与国科金面上项目两项；主编专著二部；以第一或通讯作者在《Journal of neurosurgery》《Journal of neuro-oncology》《Frontiers in oncology》发表SCI论文9篇，参与发表8篇；以第一或通讯作者在《中华神经外科杂志》《中国微侵袭神经外科杂志》《中国临床神经外科杂志》等国内核心期刊发表论文17篇。申请实用新型专利一项。曾在世界神经外科大会和全国神经外科年会上多次做演讲报告，获“2017年全国神经外科学术年会优秀论文奖”和唐都医院“社会人才标兵”称号

蔡青 副主任医师

空军军医大学唐都医院

神经外科学博士，副主任医师，唐都医院神经外科意识障碍与促醒亚专业医疗组组长

学术任职：中国医师协会周围神经专业委员会学组委员，中国残疾人康复协会神经康复委员会委员，陕西省康复医学会颅脑损伤康复专业委员会委员

主要从事慢性意识障碍患者的评估和神经调控治疗，包括慢性意识障碍伴有脑积水和颅骨缺损的综合治疗。采用3D打印个体化导板在脑室腹腔分流中脑室端精准定位技术应用，可降低脑室端堵管机率，应用颅骨修补中一种新型分离颞肌的方法最大程度保护颞肌的完整性，达到咀嚼功能和美容的效果。上述两项技术得到同行认可，并分别发表在《Clinical Neurology and Neurosurgery》和《World neurosurgery》

以第一或通讯作者在《Journal of neurosurgery》《Brian research》《Journal of neuro-oncology》《World neurosurgery》《Frontiers in neuroscience》等发表SCI论文15篇，以第一或通讯作者在《中华神经外科杂志》《西安交通大学学报》《中国临床神经外科杂志》等国内核心期刊发表论文12篇。申请实用新型专利两项。副主译专著一部。获批唐都医院社会人才基金资助计划项目1项（2021）和青年自主创新科学基金1项（2022）