《Journal of Neurooncology》杂志. 2023 年6月21日在线发表Cleveland Clinic的Martin C Tom , Frank P DiFilippo , Stephen E Jones ,等撰写的《18F -fluciclovine PET/CT用于区分放射外科治疗脑转移瘤的放射性坏死和肿瘤进展:前瞻性初步研究的结果.18F-fluciclovine PET/CT to distinguish radiation necrosis from tumor progression for brain metastases treated with radiosurgery: results of a prospective pilot study》(doi: 10.1007/s11060-023-04377-5.)。
目的:
在既往接受过立体定向放射外科治疗的脑转移瘤患者中，鉴别放射性坏死和肿瘤进展是一个常见的诊断挑战。我们进行了一项前瞻性先期研究，以确定18F-fluciclovine(一种广泛使用的氨基酸PET放射性示踪剂)用于颅内PET/CT能否准确诊断不确定的病变。
立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤(BM)的主要晚期并发症是放射性坏死(RN)，约有4-23%的患者发生放射性坏死。虽然大多数接受SRS治疗的病灶保持稳定或缩小，但在监测成像过程中，32%的病灶实际上会增大。治疗病灶增大的主要鉴别诊断是放疗副反应(本文称为RN)或肿瘤进展(TP)。然而，由于影像学特征极为相似，通过MRI鉴别这两种疾病极具挑战性。先进的MRI成像技术，如弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、动态磁敏感对比成像(dynamic susceptibility contrast imaging, DSC)和磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)，可以帮助获得诊断，但主要基于回顾性数据发表了广泛的敏感性和特异性，并且受到重要技术异质性的限制，导致了再现性和普遍适用性的困难。这种诊断的不确定性具有巨大的临床意义。
正电子发射断层显像(PET)代表了一种潜在的解决方案，以获得无创的影像学诊断RN（放射性坏死）和TP（肿瘤进展）。氨基酸PET显像剂在正常脑组织中摄取较低，在恶性肿瘤中摄取较高。11C -甲基-l-蛋氨酸(MET)， O-(2-[18F]氟乙基)-l-酪氨酸(FET)和3,4-二羟基-6-[18F]-氟-l-苯丙氨酸(FDOPA)是氨基酸显像剂，已被研究用于区分脑转移瘤（BM）中的RN和TP[7-17]。遗憾的是，这些放射性示踪剂既未获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于评估BM，也未广泛应用，这极大地限制了其临床应用。
18F-fuciclovine(抗1-氨基-3-[F-18]-氟环丁烷-1-羧酸，抗3-[F-18] FACBC)是美国FDA批准用于疑似前列腺癌复发的氨基酸PET放射性示踪剂，目前已在美国广泛上市。此外，18F-fuciclovine被FDA指定为胶质瘤孤儿药，初步数据表明，18F-fuciclovine在颅内胶质瘤检测、肿瘤范围勾画、复发以及区分低级别和高级别肿瘤方面具有实用性。18F-fuciclovine转运主要由中性氨基酸转运体ASCT2和较小程度的LAT1介导，并且由于脑内较低的生理性摄取，已被证明与MET相比具有显著更高的图像对比度(肿瘤-背景)。然而，18F-fuciclovine用于BM的数据有限。为此，我们进行了一项前瞻性的初步研究，以确定18F-fuciclovine PET/CT颅内应用能否在既往接受过SRS治疗的BM患者中区分RN和TP。
方法:
接受过放射外科治疗的脑转移瘤成人患者在30天内接受了18F -fluciclovine PET/CT脑扫描。最终诊断的参考标准为临床随访直至多学科共识或组织确诊。
研究设计
这项单组先导性研究(NCT03930173)获得了克利夫兰诊所机构伦理审查委员会(Cleveland Clinic Institutional Review Board)的批准。所有受试者均提供知情同意。本研究纳入了年龄≥18岁、确诊为BM的患者。患者之前必须接受过针对BM的SRS，伴有或不伴有全脑放疗(WBRT)，并且接受了随访的常规脑部肿瘤方案MRI检查(补充表1)，发现最大直径至少8 mm的增强病灶与之前的SRS区域重叠，根据本研究的神经放射科医师(SEJ)的判断，对于RN与TP的诊断不确定。相关的不确定特征包括相对脑血容量(rCBV)大于正常或相邻白质，但小于灰质，rCBV不大于2.0;缺乏明显的质量效应，提示有注入的质量;缺乏DWI高信号或T2低信号提示细胞增生;rCBV阳性患者易患性较强。每个病灶的影像学特征见补充表2。未接受SRS治疗的组织学类型(即淋巴瘤、生殖细胞肿瘤或小细胞腺癌)发生BM的患者被排除。
研究步骤
患者在符合条件的可疑MRI脑部后30天内接受了脑部18F-fuciclovine PET/CT检查。患者禁食≥4 h后，在PET采集开始时接受370 MBq (10 mCi±20%)18F-fuciclovine静脉推注。在列表模式下采集25 min的PET数据，将注射后5 - 15 min的数据重建为标准静态图像，并作为动态序列进行运动评估和校正，以及随时间变化的观察。所有PET/ CT显像均采用西门子Biograph mCT扫描仪，轴位视野21 cm。采用点扩散函数(PSF)建模的三维迭代OS-EM算法重建PET图像，6次迭代，24个子集，2 mm Gaussian filter, 256×256矩阵(1.6 mm像素)。
图像分析
使用MIM v7.0软件，将18f - fluiclovine PET静态图像重新定向至标准轴位，并与不确定的MRI脑区进行配准。每个病灶的感兴趣体积(VOI)与PET图像中最大病灶体素的40%相关联。在该体积内，测量病灶SUV为最大值(SUVmax)、平均值(SUVmean)、峰值(SUVpeak;局部1 cm3球体上的最大值平均值)。将上述指标除以半卵圆中心水平未受累对侧大脑单个6 mm层厚平板区域的正常脑平均SUV，得到以下比值:病灶SUVmax 与正常脑的、病灶SUVmean 与正常脑的、病灶SUVpeak 与正常脑的作比较。由3名核医学和神经放射学的阅片者(SSH、GW、SJ)分析18F-fuciclovine PET/CT图像和相关的不确定的脑MRI图像，但不知晓其他的影像学或临床信息。视觉定性评估包括在0 -4范围内对每个病变进行评分，对应于“小于-”、“等于-”、“相对-最小摄取”、“相对-中等摄取”或分别为“相对于背景的高摄取”。在定性的视觉判读过程中，每个病变的评分范围为1 - 5分，分别对应于“肯定RN”、“可能RN”、“不确定”、“可能TP”或“肯定TP”。每位阅片者在获得所有研究图像后进行一次定性评估，以减少因每位受试者的图像采集间隔时间较长而造成的误解，并允许在分析过程中对受试者间的18F-fuciclovine PET/CT图像进行比较。
结局
影像学检查后，患者至少每4个月接受1次肿瘤-脑部MRI随访，包括相应的病史和体格检查，以及在多学科脑肿瘤会议上的表现，直至诊断或长达12个月。诊断RN和TP的参考标准是在综合考虑所有证据的情况下，如果随访的影像学和临床特征具有决定性，并与多学科共识相一致。例如，在未接受中枢神经系统穿透性抗肿瘤治疗的情况下，病变自发消退是RN诊断的特征，而增强病变的进行性增大伴rCBV增加和相关的占位效应是TP诊断的特征。本试验允许通过手术切除或活检进行病理诊断，但不强制。
本研究使用的参考标准与神经肿瘤疗效评估(Response Assessment in neurooncology, RANO)的BM疗效评估标准一致，该标准特别详细地指出，“不能推荐一种方法或方法用于区分所有患者的RN和真正进展”，而是推荐“临床判断和多学科团队的参与”。对于每个病灶的最终诊断，独立的影像学和肿瘤会议特征见补充表2。
结果:
2019年7月至2020年11月，共筛选53例患者，18例患者入组，16例患者接受了影像学检查。1例患者在诊断前死亡，允许15个可评估的受试者20个病灶。患者和病变特征总结于表1。最终诊断RN 16例(80%)，TP 4例(20%)，其中17例(85%)经临床随访确诊，3例(15%)经病理证实。所有患者从头颅MRI结果不明确至确诊的中位时间为5.5个月(1 -11个月)。RN患者中位随访时间为5.5个月(1-11个月)，中位随访时间为6个月(1 - 11个月)。TP患者中位随访时间6.5个月(1 -10个月)，中位随访时间7个月(1 - 11个月)。所有未经病理证实的RN病灶均经过至少5个月的随访，影像学和临床改善或稳定符合RN，而不符合TP。同样，所有未经病理学确诊的TP病变均接受了挽救性SRS治疗，随后影像学和临床改善或稳定，与治疗后的TP一致，但不适合RN(补充表2)。未发生与研究影像学相关的不良事件。
在2019年7月至2020年11月的16例患者中，15例患者的20个病灶获得评估(放射性坏死，n=16例;肿瘤进展，n = 4例)， SUVmax较高预测肿瘤进展(AUC = 0.875;P = 0.011)。病灶SUVmean (AUC = 0.875;p = 0.018)、SUVpeak (AUC = 0.813;p = 0.007)和正常脑的SUVpeak (AUC = 0.859;p = 0.002)也可预测肿瘤进展，而正常脑部SUVmax(p = 0.1)和正常脑部SUVmean(p = 0.5)则不能预测肿瘤进展。对阅片者1 (AUC = 0.750;p <0.001)和3 (AUC = 0.781;P = 0.045)，定性视觉评分（Qualitative visual scores ）是重要的预测因子，但对于阅片者2则不是(P = 0.3)。视觉判读（Visual interpretations）对阅片者1有显著的预测价值(AUC = 0.898;P = 0.012)，但对阅片者2 (P = 0.3)或阅片者3 (P = 0.2)没有影响。
Efficacy(功效)
病灶SUVmax是预测TP的有统计学意义的指标(p=0.011)， SUVmax值越高提示TP。诊断为RN患者的平均SUVmax为4.18(标准差为1.88;范围，1.94- 9.18)和8.59 (SD, 3.2;范围，4.33 - 12.10)，AUC为0.875 (95% CI, 0.681 - 1.0)。当SUVmax临界点为4.3时，鉴别肿瘤进展（TP）的敏感度为100%(4 / 4)，排除肿瘤进展（TP）的特异度为63%(10 / 16)。
表2总结了其他定量测量的结果。病灶SUVmean (AUC=0.875, p=0.018)、SUVpeak (AUC= 0.813, p= 0.007)和正常脑的SUVpeak (AUC=0.859, p=0.002)作为TP的预测指标具有统计学意义，较高的值表示TP。病变SUVmax-正常脑(p= 0.1)、SUVmean-正常脑(p=0.5)、斜率SUVmean (p=0.053)和Patlak斜率(p=0.2)均不是TP的显著预测因子。图1描绘了最终诊断的定量指标的箱线图。SUVmax的AUC高于其他定量指标(p>0.1)的AUC，差异无统计学意义。
表3总结了针对三位阅片者的定性分析结果。视觉评分是阅片者1 (p<0.001)和阅片者3 (p=0.045)的显著预测因子，但不是阅片者2 (p=0.3)的显著预测因子。视觉判读对阅片者1 (p=0.012)是显著的预测因子，但对阅片者2 (p=0.3)或阅片者3 (p=0.2)则不是显著的预测因子。图2描述了两个代表性病例的MRI和18F-fuciclovine PET/CT成像。
18F-fuciclovine PET/CT显像的类固醇使用情况、MRI不确定的病灶最大径、MRI不确定的病灶体积(p值均<0.1)不能预测最终诊断。16例RN患者的SUVmax、SUVmean、SUVpeak与激素使用及病灶体积无关(各p <0.1)。病灶最大径是SUVmean的一个有统计学意义的预测因子(p=0.047)，而SUVmax接近但没有达到统计学意义(p= 0.067)。在最终诊断为RN的病灶中，当MRI不确定的病灶直径较小时，SUVmax和SUVmean均有较大趋势，从而降低了诊断准确性。相反，病灶最大径与SUVpeak无关(p = 0.9)，因此不影响SUVpeak识别RN的准确性。
图2代表性病例。上图为患者A的图像，下图为患者B的图像。两例患者均被诊断为新发脑转移，并接受了立体定向放射外科治疗(A1, B1)，在增强颅脑MRI随访(A2, B2)中显示了良好的治疗反应。两例患者在之前立体定向放射外科的位置出现了新的增强，这对于放射性坏死和肿瘤进展(A3, B3)是不确定的。18F-fuciclovine PET/CT显像示患者A (A4、A5)的SUVmax为3.5，患者B (B4、B5)的SUVmax为12.1。患者A最终被诊断为放射性坏死，而患者B最终被诊断为肿瘤进展。
讨论：
在这项前瞻性临床试验中，18F-fuciclovine具有良好的诊断准确性，较高的SUVmax预测TP的敏感性为100%，特异性为63%，AUC为0.875，具有统计学意义。其他定量指标(包括病灶SUVpeak、SUVmean和正常脑部SUVpeak)也是有统计学意义的TP预测因素。据我们所知，只有另外一项研究评估了18F-fuciclovine PET/CT用于这一适应证。
Parent等回顾了8例15次脑转移的瘤患者，并评估了注射后不同时间点至55分钟的SUVmax。以SUVmax 1.3为临界点，注射后30 min内的准确性为100%。虽然结果很有前景，但研究招募时间是在2000—2002年，使用空间分辨率较低的早期专用PET相机采集的图像，并且作者未描述正式的纳入标准。相比之下，本研究的患者是在2019—2020年招募的，并且要求接受肿瘤方案的脑部MRI检查，尽管DWI和DSC序列先进，但结果仍不明确，这可能使我们的患者队列中有更多难以诊断的病变。在空间分辨率更高的现代PET/CT系统上采集图像，采用PSF模型进行迭代重建。尽管如此，两项研究均证明了18F-fuciclovine摄取增加可能有助于区分TP和RN这一基本假设。
PET病灶的SUV定量存在局限性，受扫描仪空间分辨率、采集参数、图像重建方法及参数、SUV指标的影响。因此，SUV临界点是特定于扫描仪特性和成像协议使用，以及指标。有趣的是，在确定为坏死的病灶中，病灶最大径越小，SUVmax和SUVmean越高，3例病灶较小的RN患者均处于TP的SUVmax范围内。相反，病灶最大径与SUVpeak无关，这提示这一指标可能不太容易受到病灶大小的影响。SUVmax受部分体积效应的影响更大，尤其是在病灶较小或坏死中心周围有薄壁摄取的病灶中。虽然利用PSF模型进行PET图像重建可以弥补部分体积误差，但尤其是在较小的病灶，它会引入边缘效应，导致正偏倚。SUVmax对此尤为敏感。然而，这也解释了为什么SUVpeak，其代表以病灶“最热”区域为中心的较大体积，受影响较小，可能是一个更稳健和可翻译的替代指标。
定性分析显示，3名阅片者中有2名的视觉评分和3名阅片者中有1名的视觉判读能在统计学上显著区分RN和TP。这些较低的结果可能是由于解释新型成像的经验有限。由于缺乏BM的初步数据，研究设计时对正常脑和可疑病灶的PET特征知之甚少，读者根据个人判断进行分析，引入了主观性。然而，必须考虑的是，基于最佳切点报告诊断性能的常规方法不能反映前瞻性临床读片结果的可重复性。在缺乏标准化的情况下，有限的定性结果令人安心，表明在前瞻性、客观定义的阅读中，有可能具有强大的诊断性能，而很少有研究报道这一点。此外，研究结果表明，正常大脑的SUVmean始终非常低，范围仅为0.19 - 0.50。而包括RN病灶在内的所有影像病灶的各定量指标的SUV均大于正常脑SUVmean。除了上述定性分析中的挑战之外，这也可能增加了读者定性确定RN和TP的摄取增加程度的困难。同样，正常脑部的低但不均匀摄取，很大程度上降低了病灶与正常脑部摄取比值用于诊断的价值。这些发现与Parent等的结果一致。替代参考部位，如腮腺或血池，可能是更有效的标准化参考。此外，为了限制偏倚，不允许阅片者结合18F-fuciclovine PET/CT解读之前的影像学检查和所有MRI序列。虽然这对于研究目的是必要的，但这可能极大地限制了试验中的定性分析，但不适用于常规使用其他影像学信息进行图像解读的临床实践。
本研究的主要优势在于前瞻性设计，包括正式的纳入标准、采用先进序列的当代MRI脑成像、严格的影像学评估以及确定最终诊断的严格随访参数(这是大多数相关已发表数据所特有的)。
局限性包括单个机构的样本量小。此外，诊断的金标准是病理学确诊，但本研究并未强制要求病理学确诊，因为获取组织往往会导致不必要的并发症，且与临床实践不符。我们承认这是一个主要局限。
虽然RANO组制定了BM的TP定义标准(最长直径增加≥20%，即至少增长5 mm)，但他们特别推荐“临床判断和多学科团队的参与”，而不是“任何一种模式或方法[……]来区分RN和TP”。因此，我们在补充表2中根据影像学和临床特征提供了每个病变的诊断依据，这些特征是通过连续随访确定的，直至获得明确诊断。此外，我们承认病变可能是“混合”的，包含残留存活肿瘤、RN和/或神经炎症的成分，因此，当与组织学标本不存在空间相关性时，进一步造成诊断的不确定性，并可能混淆定量PET指标。为此，一项建立病理证实的影像学判读标准的IIb期研究(NCT04410367)已完成招募。此外，近期完成的一项3期研究将使用IIb研究的解读标准来确定诊断性能(NCT04410133)。
结论:
在这项前瞻性的初步研究中，18F - fluiclovine PET/CT颅内显像显示了令人鼓舞的诊断准确性，支持更大规模的临床试验，有必要建立诊断标准和执行表现。
在这项对既往接受过SRS治疗的脑转移瘤患者进行的前瞻性先期研究中，患者的当前MRI上的脑部病变被认为是不确定的RN或是TP，将18F-fuciclovine PET/CT重新用于颅内，显示出区分这两种实体的令人鼓舞的诊断准确性。这些结果支持开展更大规模的临床试验，而建立诊断标准和性能将需要这些试验。
