《Neurosurgery》杂志 2023年6月刊载[92(6):p 1130-1141. ]法国马赛Aix Marseille Univ的Anne Balossier ，Christine Delsanti ，瑞士University of Lausanne的 Constantin Tuleasca等撰写的《放射外科治疗前庭神经鞘瘤后的长期听力预后:系统综述和荟萃分析。Long-Term Hearing Outcome After Radiosurgery for Vestibular Schwannoma: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.1227/neu.0000000000002354.）。
背景:
立体定向放射外科(SRS)是治疗中小型前庭神经鞘瘤(VSs)的主要治疗方法之一，因为它具有较高的肿瘤控制率和较低的颅神经并发症发生率。对长期听力结果(3年)的报道很少。
前庭神经鞘瘤(VSs)是一种生长缓慢、颅内轴外良性肿瘤，通常发生于耳蜗-前庭神经的前庭部分.它们占颅内肿瘤的8%.根据肿瘤大小、临床表现和患者的病情，dui VS的治疗可考虑三种主要选择:等待扫描、立体定向放射外科(SRS)或显微手术切除。与手术相比，SRS治疗具有肿瘤控制率高、发病率低、诱导生活质量高的特点，在过去30年中已成为中小VS的主要治疗方案之一。在大多数研究系列和文献综述中，肿瘤控制率在90% - 99%之间，而报道的颅神经并发症如面神经障碍和三叉神经病变的发生率分别为0% - 5%和1% - 21%。
在最近的研究系列中，中短期听力保留普遍较高。主要原因是边缘处方剂量的减少，因此耳蜗受照的最大剂量也随之减少。对于伽玛刀(GK) SRS治疗，一个额外的原因可能与程序的自动化有关，从Perfexion型设备开始。然而，长期的听力保留仍然是SRS治疗的主要问题之一。在3年随访中，SRS治疗后的听力保留率一般超过60%;然而，在不同的研究系列中有很高的差异。此外，所使用的不同的听力量表和主观与客观的评估使这种评估变得模糊。
在最近的一项包括254篇论文和5825名患者的荟萃分析中，在41个月时，57%的患者观察到听力保留。然而，纳入研究的平均随访时间很短，作者观察到在不同系列中，VS患者的听力保留率存在显著差异(范围:11%-77%)。另一个方面是如何将这些患者的SRS与自然史进行比较，这仍然是一个有争议的话题。最后，SRS治疗后的听力损失被认为是迟发性的，而对长期(<5年)听力保存率的系列报道很少。我们对文献进行了系统综述和荟萃分析，主要目的是关注SRS治疗后的长期听力保存和相关预后因素。次要结果是肿瘤控制和副作用。
目的:
对SRS治疗后长期听力保护的相关文献进行系统综述和荟萃分析。
方法:
使用以下查询指南对1990年1月至2020年10月之间的条目进行PubMed和Embase检索:(放射外科)和(前庭神经鞘瘤)或(听神经鞘瘤)或(前庭神经瘤)或(听神经瘤)[(radiosurgery) AND (vestibular schwannoma) OR (acoustic schwannoma) OR (vestibular neuroma) OR (acoustic neuroma).]。1990年以前发表的文章被排除在外，因为在大多数研究中心，照射剂量在这一时期开始减少，然后包括以前的研究将不能反映当前的做法。
检索过滤器设置为英语和法语文章。检索到的文章的相关性通过阅读标题、摘要或对两者均进行评估。纳入标准要求每篇文章都是同行评议的临床研究或(单次剂量)SRS治疗VSs的病例系列，与所使用的设备无关(直线加速器[LINAC]; Accuray射波刀[CK]；Elekta伽玛刀[GK] )。仅纳入了报告SRS治疗后听力结果的系列研究，包括至少10例患者和至少5年的中位或平均听力随访。排除严格关注神经纤维瘤病患者、再次放射外科治疗、大分割立体定向放射外科(2-5次)或分割放疗或联合治疗计划次全切除术后进行放射外科)的研究。为了避免重叠队列，当来自同一作者或中心的几篇论文符合纳入条件时，我们选择了听力测量随访时间最长的研究。
本研究按照已发表的系统评价和荟萃分析首选报告项目指南由两位独立的审稿人(A.B.和C.T.)将收录标准应用于检索结果;且没有分歧。图1演示了文章选择。相关偏倚由两位独立的审稿人(A.B.和C.T)评估。
使用系统评价首选报告项目和荟萃分析指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines），我们回顾了1990年1月至2020年10月发表的文章，并参考了PubMed或Embase。纳入标准为同行评议的临床研究或接受SRS(单次剂量)治疗的VSs病例系列，报告SRS治疗后的听力结果，中位或平均听力随访至少5年。评估听力保存、颅神经结果和肿瘤控制。
结果:
纳入23项研究。59.4%的患者(中位随访6.7年，1409例患者)发现听力保留。主要有利预后因素为年龄轻、听力状况好、诊断后早治疗、肿瘤体积小、边缘照射剂量低、耳蜗受照射最大剂量（Main favorable prognostic factors were young age, good hearing status, early treatment after diagnosis, small tumor volume, low marginal irradiation dose, and maximal dose to the cochlea）。肿瘤控制率为96.1%。面神经障碍和三叉神经病变的患者分别为1.3%和3.2%，直线加速器系列的均明显高于伽玛刀系列的(P<0.05)。
本系统综述纳入23项研究(其中3547例患者中1685 - 47.5%在SRS时具有有效听力)。16项研究报道了GK SRS的结果，和7项研究报道了LINAC SRS的结果。没有使用CK SRS的研究符合纳入标准。详细的研究特征见表1和表2。
剂量测定的参数
GK和LINAC系列处方的中位边缘剂量在50%等剂量时为12.3 Gy(范围:5-17 Gy)，在80%等剂量时为13.5 Gy(范围:10-20 Gy)。GK和LINAC研究系列中位肿瘤体积分别为1.9 cm3(范围:0.01-27.3 cm3)和1.6 cm3(范围:0.09-23.7 cm3)。缺乏用于分析得出单独的耳蜗受照剂量数据，只有6/18的研究报告了范围和平均剂量(30%)。
听力结果
总体听力保留率为59.4%(范围:51.7%- 67.0%，I2 =88.9%， p异质性p <0.001, P<0.001;措施;图2)，中位随访6.7年(范围:0.2 -23年;N = 1409例患者)。GK系列听力保留率为56.8%(范围:49.4% - 64.3%，I2 = 86.42%， p异质性p <0.001, P<0.001;图2)，中位随访6.6年(范围:0.5 -23年;1278名患者)。在LINAC序列中，听力保留率为65.8%(范围:42.0% - 89.5%，I2 = 91.27%， p异质性p <0.001, P <0.001;图2)，中位随访7.0年(范围:0.2 -19年;131名患者)。GK研究系列与LINAC系列的差异无统计学意义(P =0.28)。
我们还整理了SRS治疗后长期听力保留的主要预后因素(表1)。考虑到临床表现，主要预后因素为年纪轻，首发症状为耳鸣，双侧PTA评分差异小，SRS听力状态良好(GR1级;PTA≤20-30 dB)、和早期治疗(诊断后2年以内)[the main prognostic factors were young age,tinnitus as first symptom,29 small difference between bilateral PTA scores, good hearing status at SRS (GR class 1; PTA ≤20-30 dB)]。考虑到肿瘤特点，主要预后因素为散发VS、肿瘤体积小(<1.2 cm3) 、Koos I级、脑干无受压、无内耳道底肿瘤闭塞、内耳道底距肿瘤末端距离远[ the main prognostic factors were sporadic VS, small tumor volume (<1.2 cm3), Koos I grading, absence of brainstem compression,36,44 absence of fundus obliteration by the tumor, and long distance from fundus to the tumor end]。考虑到SRS治疗方式，主要预后因素是低边缘剂量(GK系列<13 Gy)和低耳蜗受照最大剂量(<4-5 Gy)。
面神经的和三叉神经的结果
新的面神经障碍或面神经障碍加重(House-Brackmann>II)为1.3%(范围:.6% - 2.0%，I2 = 55.9%， p异质性p =0.003, p<0.01;图3). GK系列中出现新的面神经障碍或面神经障碍加重的比例为0.9%(范围:.5%-1.2%，I2 = 0.0%， p异质性p =0.99, p <0.001;图3). LINAC系列中出现新的面神经障碍或面神经障碍加重的比例为8.8%(范围:5.4%-12.2%，I2 = 28.21%， p异质性p =0.22, p <0.01;图3)。GK系列与LINAC系列的差异有统计学意义(P =0.00)， LINAC系列的面神经障碍发生率较高。发现新的三叉神经病变(面部感觉下降或出现新的疼痛)的比例为3.2%(范围:1.8%-4.6%，I 2 = 81.86%， p异质性p = 0.00, p<0.001;图4). 2.0%的GK系列患者发现有新的三叉神经病变(范围。7%-3.3%，I2 = 78.66%， p异质性p =0.00, p <0.01;图4). 8.4%的LINAC系列患者发现有新的三叉神经病变(范围:3.2%-13.6%，I2 = 82.33%， p异质性p = 0.00, p<0.01;图4)。GK与LINAC研究系列的差异有统计学意义(P<0.01)，在LINAC系列中三叉神经病变的发生率较高。
肿瘤控制
各项研究对肿瘤恶化的定义多种多样:肿瘤最大直径增加>20%,肿瘤体积增长10%或最大直径生长增大≥2毫米,体积增加35≥20%或25%,在2个方向上肿瘤生长增大>1毫米或在1个方向上肿瘤生长增大>2毫米,任何方向最小直径增加>2毫米、需要作进一步治疗,和与基线范围相比任何轴向上肿瘤增长超过5毫米或25%，而有时没有明确规定。
为了便于研究比较，我们将肿瘤控制定义为不需要进一步治疗(手术切除或第二次SRS治疗)。最后一次随访时肿瘤总体控制达到96.1%(范围:94.6%-97.5%，I2 = 79.69%， p异质性，p = 0.000, p<0.001;图5). GK系列肿瘤控制率为96.0%(范围:94.3%-98.7%，I2 = 85.57%， p异质性,p = 0.00, p<0.001;图5). LINAC系列肿瘤控制达到96.5%(范围:94.3%-98.7%，I2 = 27.25%， p异质性,p = 0.230, p<0.001;图5)。GK序列与LINAC序列差异无统计学意义(P =0.98)。
耳鸣和前庭功能障碍
在所选的研究中，几乎没有关于耳鸣和前庭功能障碍的数据的报道。Klijn等、Frischer等、和Collen等报道了13.2%-30%的患者出现了新的或暂时的耳鸣症状加重，7%-30%的患者出现了新的或加重的眩晕症状。这种增加通常发生在SRS治疗后6个月。相反，一些作者报告了38%至62.5%的患者有SRS治疗前症状的改善。
偏倚风险
纳入该系列的患者在几个标准上有所不同(表2):散发vs散发+神经纤维瘤患者，全部VSvs,管内VS,边缘剂量。每项研究的患者数量从10到307例不等。最后，不同研究的策略有所不同，一些团队提出先期SRS,，一些让患者选择治疗，还有一些等待临床加重或放射影像学有进展。
讨论
通用解释（General Interpretation）
在本荟萃分析中，在中位随访6.7年后，SRS治疗VS后整体听力保留率为59.4%。在最后一次随访中，96.1%的患者实现了整体肿瘤控制。整体出现面神经障碍或面神经障碍加重的比例占1.3%，LINAC研究系列中出现面神经障碍的比例明显较高。3.2%的患者发现有新的三叉神经病变，在LINAC系列中三叉神经病变的发生率明显更高。虽然该综述的主要目的是关注长期听力结果，但评估这些队列的肿瘤控制、面神经障碍和三叉神经病变发生率仍然是强制性的，以确保报告的听力保存率反映日常实践。关于LINAC与GK的毒性增加，Guadix等人最近对三叉神经病变的荟萃分析报告了同样的发现。
然而，对于面神经障碍，这一观察结果此前尚未建立。在文献中初步诊断后SRS治疗的最佳时机仍有争议，一些团队主张早期治疗，而一些团队则等待临床加重后再进行治疗。在他们的研究系列中，Carlson等报道了所有选定研究系列中最低的听力保留率(18.2%)。保存率低的原因之一可能与随访时间较长(9.3年)有关。然而，如果我们将这些结果与我们的荟萃分析结果进行比较，则听力保留率存在重大差异。造成这种差异的原因之一可能是SRS的时机，或是作为先期治疗建议或是在听力或临床加重的情况下进行SRS治疗（One reason of such a discrepancy may be the timing of SRS, with SRS either proposed upfront or in the case of audiometric or clinical deterioration）。Akpinar等特别解决了这个问题，并表明早期SRS治疗改善了听力保留。这一观察结果得到了多项研究的证实，这些研究报告表明，年轻的、GR1级，没有主诉听力减退(GR级1- A)， KoosI级患者获得长期听力保留的机会较高，[ a higher chance of long-term hearing preservation obtained for young patients, GR class 1, not complaining of hearing deterioration (GR class 1-A), and Koos grade I]。
在VS的管理中，可以提出另外两种主要策略，考虑到等待和扫描策略，在肿瘤进展的情况下，保持有效听力的概率可能会随着时间的推移而降低，在最近的一项荟萃分析中，包括15个系列和2142例最初观察到的患者，在5年随访中保持有效听力的概率被评估为50%。等待和扫描策略的主要预后因素是初始听力状态、初始肿瘤体积和肿瘤生长显微外科切除术后的听力保留。在不同的研究系列中有所不同。这些结果主要取决于(乙状窦后、经迷路或中颅窝)显微手术入路、计划的切除体积、术前听力状况和肿瘤的初始生长情况[Hearing preservation after microsurgical resection varies across series. These results mostly depend on the microsurgical approach56 (retrosigmoid, translabyrinthic, or middle cranial fossa),the amount of resection planned,the preoperative hearing status,and the initial tumor growth.]。在最近的一项荟萃分析中，包括10篇文章和109例接受手术切除的患者，在5年随访中，听力保留率为78.9%。然而，这项分析中纳入的研究和患者数目极低。相反，在大多数研究系列中，最后随访时报告的听力保留率在20%至60%之间。尽管大多数作者已表明听力可在术后即刻获得，但仍有一些人主张长期会听力恶化（some advocate for longterm hearing deterioration）。尚不完全清楚这种恶化的确切机制，可能与显微镜下肿瘤复发、内淋巴积液的发生或因使用肌肉填充耳内管而引起的毒性有关（The exact mechanism of this deterioration is not completely understood and could be linked to microscopic tumor recurrence, development of endolymphatic hydrops, or toxicity because of the use of muscle in packing the intra-auricular canal, among other possible explanations.）。目前还没有长期的研究，因此在保留听力方面无法对SRS和手术进行比较分析。
综述过程的局限性
这项荟萃分析有几个固有的局限性，其中一些可能也影响了报告的结果。首先，只有英语和法语的文章被检索，因为大多数关于SRS治疗VS的文章，尤其是那些有最大队列的文章，都是用这些语言写的。其次，纳入该研究系列的患者在几个标准上有所不同，导致了偏倚的风险。第三，SRS治疗的时机因中心而异。第四，对肿瘤进展和肿瘤控制的定义在不同的研究中有所不同。为了便于研究比较，我们将肿瘤控制定义为不需要进一步治疗。然而，这一定义可能低估了失效率，因为一些患者在进行第二次治疗前可能失去随访，但肿瘤体积仍有很大的增加。最后，在本荟萃分析中纳入的一些研究中，在SRS治疗中听力可维护的患者数目较低。总的来说，纳入研究的这种差异导致汇集数据之间存在高度异质性，限制了此类分析的预测质量。遗憾的是，有许多异质性的来源是无法控制的;这些与中心之间的各种实践有关，并与所发表的文章类型(回顾性病例系列)有关。
证据的局限性
在关于听力保留的系列报道中可能存在选择偏差。的确，在每个研究系列中，我们都有兴趣知道，在所有开始时听力为正常的患者中，随访失败的患者数目。SRS治疗后无有效听力的患者可能不会继续寻求额外的随访，这可能导致对听力下降的低估。遗憾的是，这方面的资料很少。为了评估听力保留随时间的演变，从所选研究系列中已发表的Kaplan-Meier估计器中提取单个患者的原始数据，可能允许我们计算汇总精算率。然而，只有11个GK系列和3个linac研究系列报道了Kaplan-Meier估计量，代表所选研究系列中1685例患者中的911例(54%)。此外，只有3个GK系列和1个LINAC系列报告由Kaplan-Meier估计器得出的时间相关变量的荟萃分析所必需的每个地方的危险数字（ the number at risk at each landmark, which is required for meta-analysis of time-dependent variables derived from Kaplan–Meier estimators）。
耳鸣引起的障碍比听力或面神经障碍受到的关注少得多。在我们的荟萃分析中，只有3项研究报告了耳鸣的数据。大多数研究报告称，在SRS治疗后的头几个月，症状会加重，但从长期来看，症状会消失。Tveiten等人研究表明患者自述的耳鸣与听力障碍密切相关。SRS治疗VS的文献中几乎没有关于耳鸣的报道。然而，已有研究表明，耳鸣对生活质量有负面影响。Sughrue等评价诱发性耳鸣的风险<1%。在他们的荟萃分析的所选择研究系列中，结果的多变性可能与分析的SRS治疗后时间有关。也很少有报道如头晕和眩晕等前庭功能障碍。然而，前庭功能障碍已被证明对生活质量有很高的影响。我们在先前的研究中观察到SRS治疗可以改善步态控制，但还需要更长期的数据。Anselmo、Boari和Sun等人也报道了同样的发现。相反，一些作者报告了在SRS治疗后的前几个月，会诱发或增加前庭功能障碍，从长期来看，前庭功能障碍会减少。在他们的荟萃分析中，Sughrue等评估了SRS治疗后前庭功能障碍的风险为1.1%至1.8%，取决于边缘剂量。虽然耳鸣和前庭功能障碍对生活质量有很大的影响，但诱发的障碍率似乎很低，对患者来说是可以接受的。
启示（Implications）
VS治疗的首要目标是肿瘤控制。次要目的是保存颅神经，特别是耳蜗神经、面神经和三叉神经。虽然在大多数情况下已经实现肿瘤控制，但听力保留仍然是对与健康相关生活质量有重大影响的主要问题之一。在3年随访中，SRS治疗后的听力保留通常超过60%，但长期数据很少。这项荟萃分析表明，从长期来看，也能达到同样的结果。
结论:
SRS治疗后的长期听力保留仍然是主要问题之一，对与健康相关的生活质量有重大影响。我们的荟萃分析表明，在中位随访6.7年后，无论采用何种技术，近60%的患者都可以实现听力保留。
在因中小型VS（前庭神经鞘瘤）接受SRS治疗的患者中，听力状况对与健康相关的生活质量有重大影响。尽管有多篇文章报道了SRS治疗后3年的听力结果，但仍然缺乏长期数据。在本荟萃分析中，我们发现近60%接受SRS治疗VS的患者可保留至少6年的有效听力（ serviceable hearing could be preservedfor at least 6 years in almost 60% of patients undergoing SRS for VS.）。主要预后因素是年龄轻、无主观听力下降、SRS时听力状态良好、早期治疗、肿瘤体积小、边缘剂量低和耳蜗受照最大剂量低(The main prognostic factors were young age, the absence of subjective hearing loss, good hearing status at SRS, early treatment,small tumor volume, low marginal dose, and low maximal dose to the cochlea.)。对SRS治疗后10 - 20年的听力保留率仍然未知，仍需确定长期个体预后。LINAC组三叉神经病变和面神经障碍发生率明显高于GK组的。CK的研究系列未报道长期结果。
