《Hematology/ncology Clinics of North America》杂志 2023 年6月1日在线发表英国Guy's Hospital Cancer Centre的Elshad Hasanov , Eric Jonasch，Andrew N J Tutt 撰写的综述《转移性肾细胞癌脑转移的治疗。Management of Brain Metastases in Metastatic Renal Cell Carcinoma》（doi: 10.1016/j.hoc.2023.04.020.）。

发生脑转移是肾癌预后不良的指标。在全身性治疗之前或期间，定期进行影像学和临床检查以监测脑部是必要的。中枢神经系统靶向放射治疗(包括立体定向放射外科、全脑放射治疗和手术切除)是标准的治疗选择。目前，临床试验正在研究靶向治疗和免疫检查点抑制剂联合治疗在治疗脑转移和减少颅内疾病进展中的作用。

临床要点

●作者建议在诊断局限性疾病时对有神经症状和诊断为转移性疾病的患者进行早期脑部MRI筛查，即使患者没有神经症状。

●在肾细胞癌(RCC)脑转移患者的每个主要决策点，包括决定开始单独全身性治疗(严密监测)、中枢神经系统(CNS)放疗或手术。多学科管理必须是治疗的基础。

●本文中描述的如何处理单发或多发肾癌脑转移的算法是基于国际共识，推荐用于指导患者的个体化治疗。

●在测试新型肾癌药物的临床试验中纳入未经治疗的肾癌脑转移患者，将有助于在药物开发的早期阶段识别有效的药物。

引述

即使在免疫治疗时代，脑转移仍然是转移性肾细胞癌(mRCC)的不良预后特征。在以前的mRCC研究中，脑转移的发生率为8% -15%(表1)。然而，在免疫肿瘤学(IO)治疗时代进行的另外两项最新研究报告，脑转移的发生率接近30% 。其中一项研究在一线治疗前进行了常规MRI评估，而另一项研究对接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的患者进行了前瞻性随访。

CheckMate 214 3期研究显示，28%发生疾病进展的患者有脑内远处转移。目前，对转移性肾癌脑转移的特异性生物学了解有限，单独使用全身用药的有效性数据不足。近期的试验排除了活动性脑转移患者，并且缺乏关于脑转移全身性治疗疗效的具体数据。因此，脑转移患者的标准治疗仍然是中枢神经系统(CNS)靶向放射治疗，包括立体定向放射外科(SRS)、分割立体定向放射治疗(FSRT)或全脑放射治疗(WBRT)和手术切除。虽然这些治疗方法可有效控制局部疾病，但不足以防止新脑转移的形成。在本部分中，作者总结了mRCC脑转移的当前实践和正在进行的研究。更详细的信息，请参阅最近发布的国际共识声明[Hasanov E, Yeboa DN, Tucker MD, et al. An interdisciplinary consensus on the management of brain metastases in patients with renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 2022;72(5):454–89.]。

表1在转移性肾细胞癌和脑转移患者中评估酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点阻滞剂的研究。

局部治疗

在肾癌脑转移患者的每个主要决策点，必须以多学科管理为基础，包括选择在密切监测下单独进行全身性治疗、CNS放疗或手术。单发脑转移患者的治疗方法在很大程度上取决于病灶的大小和位置、是否有神经系统症状以及患者是否适合手术(图1)。对于RCC患者，单次SRS治疗是无症状的小的脑转移的标准治疗。对于病灶大小≦3 cm的患者，它能有效控制局部病变如何在SRS治疗前将全身治疗整合到脑转移瘤患者的管理中，需要前瞻性的数据来证明。对于有水肿和占位效应的有症状的较大病变，首选手术切除(通常随后行SRS辅助治疗)。然而，随着FSRT的发展，较大的病变也可以得到有效治疗。随着这一发展，手术和FSRT在较大病变中的作用需要在被认为适合手术干预的患者中作进一步研究。以下患者被认为适合接受手术:Karnofsky一般表现状态评分> 70分、有可手术治疗的脑转移、全身疾病有限、无导致高危围手术期病程的危及器官的疾病、预期寿命> 6个月以及无可限制手术的合并症。

图1。肾癌单发脑转移瘤的治疗流程。CNS，中枢神经系统;FSRT，分割立体定向放疗;RCC，肾细胞癌;SRS，立体定向放射外科;WBRT，全脑放疗。a本流程图旨在根据重要的临床特征为肾癌单发脑转移患者提供治疗方案的总体概述。每例患者的最佳治疗应通过多学科的方式进行，包括内科肿瘤学、放射肿瘤学和神经外科。b适合手术的患者被认为是:Karnofsky一般状态评分> 70分、有限的全身疾病(不存在导致高危围手术期病程的器官威胁疾病;>6个月的预期寿命)，没有手术限制的合并症，并且有手术可切除的病变。c在诊断出多发性转移瘤时考虑HA-WBRT或WBRT，如果发生疾病进展，则可能采用SRS作为挽救性治疗。决定是否提供HA-WBRT而非标准WBRT的影响因素包括患者的一般表现状态、预期寿命、病灶距离海马大于5 mm、无柔脑膜病变证据以及是否能够足够快地启动IMRT或HA-WBRT的时机。

约30% - 45%的转移性肾癌和脑转移患者有多个病灶，这需要多学科方法来确定最佳治疗疗程:SRS、FSRT、WBRT、手术切除或多模式治疗(图2)。虽然现有的最佳数据支持对多达5个病灶使用SRS，但与WBRT相关的神经毒性和不良结局，以及立体定向治疗计划和递送系统的技术进步，使人们对超过10个病灶使用SRS治疗的兴趣增加。在将接受WBRT治疗的患者中，对于一般表现状态良好和/或预期寿命良好、病灶距海马至少5 mm、无柔脑膜病变以及有能力及时启动避免海马的WBRT的患者，建议回避保护海马。在手术干预方面，目前的实践提示，切除较大的、优势的和有症状的病变，然后对手术区域和较小的残留病变进行辅助SRS比WBRT更有效。

图2。肾癌多发脑转移瘤的治疗流程。FSRT，分割立体定向放疗;HA-WBRT，保护回避海马的全脑放疗;RCC，肾细胞癌;SRS，立体定向放射外科;WBRT，全脑放疗。a本流程图旨在根据重要的临床特征为肾癌脑转移患者提供治疗方案的总体概述。每例患者的最佳治疗应通过多学科的方式进行，包括内科肿瘤学、放射肿瘤学和神经外科。b适合手术的患者被认为是:Karnofsky一般表现状态评分大于70分、有限的全身疾病(不存在导致高危围手术期病程的器官威胁疾病;预期寿命超过6个月)，无手术限制性合并症，并且有可手术的病变。c如果发生疾病进展，在诊断出有潜在SRS的多发转移瘤时，考虑将HA-WBRT或WBRT作为挽救性治疗。决定是否提供HA-WBRT而非标准WBRT的影响因素包括患者的一般表现状态、预期寿命、病灶距离海马大于5 mm、无柔脑膜疾病证据以及是否能够足够快地启动IMRT或HA-WBRT的时机。d对于≥10个脑转移瘤、一般表现状态良好、颅外病变局限、预期生存期> 6- 12个月的患者，可考虑行SRS/FSRT。

系统性治疗

虽然CNS靶向治疗是转移性肾癌脑转移的标准治疗方法，但系统治疗仍然是防止其形成新的颅内病变和达到颅外疾病控制的关键治疗。因此，根据患者既往的治疗线数、局部区域cns靶向治疗控制所有活动性脑转移的能力以及是否合并颅外疾病进展，个体化的患者策略是优化全身治疗的必要条件。虽然对于全身性治疗的选择并无具体建议，但表1中来自回顾性和前瞻性研究的数据可作为决策指南。此外，根据国际mRCC数据库联盟(International mRCC Database Consortium, IMDC)最近在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统研讨会(American Society of Clinical Oncology Genitourinary Symposium)上发布的多机构真实世界数据，基于IO的联合治疗方案与生存改善相关。具体而言，可以考虑包括多激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib）(NCT03967522, NCT05048212)或仑伐替尼（lenvatinib）(NCT05064280, NCT04955743)在内的联合治疗，目前正在进行临床试验。

当前的研究

了解该疾病的生物学特征对于制定有效的治疗策略至关重要，在这一领域已经做出了重大努力。主要发现包括细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子2A (CDKN2A)的改变和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路基因的激活，激活PI3K/AKT/mTOR、氧化磷酸化(OXPHOS)和c-Met通路，形成免疫抑制性脑肿瘤免疫微环境。根据这些研究，PI3K抑制剂paxalisib (NCT03994796)、CDK4/6抑制剂abemaciclib (NCT03994796)、卡博替尼单药治疗(NCT03967522)以及纳武利尤单抗- 1伊匹单抗- 1卡博替尼(NCT05048212)和帕博利珠单抗- 1仑伐替尼(NCT05064280, NCT04955743)联合治疗的作用目前正在临床试验中进行检验。

总结

尽管在免疫治疗时代，转移性肾癌患者的总生存期得到了改善，但脑转移的发生仍然是转移性肾癌的不良预后特征。因此，有必要在mRCC患者开始全身治疗前和治疗过程中监测脑MRI，以在无症状阶段诊断脑转移。目前的标准治疗包括采用CNS靶向疗法治疗活动性脑转移。对于单发脑转移瘤，手术与SRS的选择取决于病灶的大小、位置、是否存在神经系统症状以及患者是否适合手术。对于多发脑转移瘤，与WBRT相比，SRS的应用越来越多。全身治疗是在采用中枢神经系统靶向放疗或手术治疗脑转移后使用。许多研究正在进行中，以了解疾病生物学，并寻找更有效的全身性治疗和多模式方法，以阻止颅内疾病进展，同时更有效地治疗颅外疾病。

临床医疗要点

●作者建议对有神经症状的患者在诊断局限性疾病时进行早期脑部MRI筛查，以及即使没有神经症状，在诊断转移性疾病时进行脑部MRI筛查。

●在肾细胞癌(RCC)脑转移患者的每个主要决策点，包括决定开始单独全身性治疗(严密监测)、中枢神经系统(CNS)放疗或手术。多学科管理必须是治疗的基础。

●本文中描述的如何处理单发或多发肾癌脑转移的算法是基于国际共识，推荐用于指导个体化患者治疗。

●在测试新型肾癌药物的临床试验中纳入未经治疗的肾癌脑转移患者，将有助于在药物开发的早期阶段识别有效的药物。