《Frontiers Oncology》杂志 2021年8月 13日在线发表衡阳华南大学第一附属医院的Fu-Sheng Liu , Bo-Wen Zheng ,he1美国Indiana University School of Medicine的 Tao-Lan Zhang撰写的综述《去分化/低分化脊索瘤的临床病理和预后特征:来自58项研究的个体患者数据的汇总分析，并与普通脊索瘤进行比较。Clinicopathological and Prognostic Characteristics in Dedifferentiated/Poorly Differentiated Chordomas: A Pooled Analysis of Individual Patient Data From 58 Studies and Comparison With Conventional Chordomas》（doi: 10.3389/fonc.2021.686565.）。

背景:

目前，对去分化脊索瘤(DC)和低分化脊索瘤(PDC)的临床病理和预后特征仍然知之甚少。在这项研究中，我们试图在一个大型PDC/DC队列中描述临床病理参数，并确定它们与患者的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)的相关性。我们也试图比较PDC/DC和常规脊索瘤(CC)的临床特征。

方法:

使用Medline、Embase、Google Scholar和万方数据库进行文献检索(从成立至2020年6月1日)，根据预先设定的标准筛选符合条件的研究。我们中心的本地数据库也被回顾性地纳入CC患者进行比较分析。

结果:

从文献中筛选出58篇研究，从本院筛选出90例CC患者;共分析了54例PDC患者和96例DC患者。总体而言，PDC或DC与CC具有不同的特征，而PDC和DC具有相似的临床特征。在单因素和/或多因素分析中，辅助放疗和化疗与PDC患者的PFS和OS相关。在DC队列中，肿瘤切除类型、辅助化疗和肿瘤去分化成分显著影响PFS，但在多变量分析中，它们都不能预测预后。通过OS分析，我们发现手术、切除类型和去分化时间预测DC患者的生存；然而，在调整其他协变量后，只有手术仍然显著。

结论:

这些数据可能为更好地了解PDC/DC的临床特征提供有用的信息，并可能有助于提高患者的预后预测。

引言

脊索瘤是一种罕见的局部侵袭性恶性间质肿瘤，被认为起源于胚胎残余脊索组织(1,2)。脊索瘤约占所有骨肿瘤的1-4%，以人群为基础的发病率为0.8/1000000。脊索瘤发病的高峰年龄为60 - 70岁。脊索瘤最常累及骶尾骨或颅底，发生在中轴骨外的病例也有报道。脊索瘤对常规放化疗无反应;因此，手术是治疗的主要选择。由于其浸润性和靠近关键神经血管结构，完全切除脊索瘤病变可能具有挑战性。因此，术后肿瘤复发的风险较高，40-60%的患者在病程中甚至可能发生远处转移，对患者的生活质量和生存造成明显的不良影响。

组织学上，脊索瘤可分为三种亚型:经典型、软骨样型和去分化型。具体来说，普通脊索瘤(CC)的显微特征是粘液基质中存在物理细胞，而软骨样脊索瘤同时包含脊索瘤和软骨瘤成分。相比之下，去分化脊索瘤(DC)是在CC组织中出现肉瘤成分时确定的。最近，基于其临床病理和/或遗传特征，提出了一种新的脊索瘤亚型，称为低分化脊索瘤(PDC)。与其他亚型不同，PDC在显微镜下没有含空泡细胞或丰富的粘液基质，尽管通常观察到明显的不典型性和活跃的有丝分裂。此外，也有研究表明Brachyury阳性表达，而SMARCB1/ INI-1在PDC组织中普遍缺失表达。

目前，关于CC(普通脊索瘤)的临床特征和预后因素的报道已经在文献中被广泛记录。此外，研究也表明软骨样脊索瘤的预后优于CC。然而，由于其罕见性，针对PDC/DC的研究在文献中受到限制，其中大多数是单个病例报告或小样本病例系列。因此，对PDC/DC的详细临床病理特征知之甚少，对这两种脊索瘤亚型的完整预后因素的总结也未见报道。先前的研究表明，与CC相比，PDC/DC具有高度进袭性，患者生存期更差。考虑到PDC/DC预后不佳，系统总结其预后因素可能有助于对患者进行分层，指导优化治疗，从而提高患者生存率。在这项研究中，我们试图描述一个大型PDC/DC队列的临床病理数据，并探讨影响患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的因素。我们还试图分析PDC/DC和CC在临床病理和预后特征上的差异。

方法与材料

文献综述

从研究开始到2020年6月1日，对MEDLINE、Embase、Google Scholar和万方数据库进行电子检索，以确定符合条件的研究。用于搜寻的关键字为(“脊索瘤”或“脊索瘤”)及(“低分化”或“间变性”或“去分化”或“去分化”或“肉瘤”或“类肉瘤”或“转化”或“恶性纤维组织细胞瘤”)。为了获得全面的检索结果，避免遗漏，对上述检索词不作其他限制。还手动检查纳入研究的参考书目，以查找任何其他符合条件的记录。详细的搜索策略如图1所示。我们纳入了评估PDC/DC病例的研究，这些病例最初发生在脊柱或颅底区域。病理及免疫组化检查证实肿瘤诊断。研究仅限于涉及人类的英文或中文报告。研究排除标准如下:无患者临床资料记录，重复出版物，未确诊PDC/DC诊断，未能提供生存数据。

两名研究者根据预先确定的标准独立选择符合条件的研究，并从每个纳入的研究中提取数据。这些数据包括:患者信息(年龄、性别、症状持续时间)、肿瘤特征(包括部位、大小、去分化类型(新生或继发)、肿瘤去分化前的治疗史(如手术或放疗)、去分化成分和去分化时间)、蛋白表达免疫组化结果(包括Brachyury、泛细胞角蛋白[CK]、S-100、波形蛋白和上皮膜抗原[EMA])、治疗(包括是否手术、切除类型、辅助放疗和化疗)、终点事件(肿瘤进展和死亡)和发生关键事件的时间。根据先前描述的方法，切除类型被确定为宽(如大体全切除或切缘阴性的整体切除)或不宽(包括病灶内或边缘切除)。主要感兴趣的数据是PFS和OS。PFS被定义为从诊断之日到疾病进展(局部和远处)最早日期的时间间隔，如果没有观察到进展，则所有原因导致的死亡。同样，OS被定义为从诊断日期到所有原因导致的死亡，或者如果患者还活着或随访失败，到最后一次随访的时间间隔。

图1文献检索流程图，显示在每个阶段确定、纳入和排除的研究。

为了便于后续统计分析，我们将免疫组化结果简单地按照已发表的方法分为两个亚组:高表达组(当蛋白在肿瘤组织中呈弥漫性或强阳性时定义)和低表达组(当蛋白在肿瘤组织中呈弱或局灶性阳性和阴性时确定)。对于DC患者，去分化时间定义为从最初诊断为CC到病理检查首次在肿瘤组织中出现去分化肉瘤成分的时间。

本地队列

我们对我们的病理数据库进行回顾性审查，以确定我们中心的患者。本研究纳入2002年6月至2018年11月在我院接受根治性手术的90例CC患者，与PDC或DC队列进行比较分析。但本院未发现PDC或DC病例。75例CC患者在我们的研究中已经被描述过。所有患者术后均定期接受临床和影像学检查，随访信息于2019年4月更新。由两名经验丰富的神经病理学家根据术中切除标本的HE染色切片结果对肿瘤的诊断、病理分类和切除类型进行评估。75例患者的蛋白表达水平直接从我们发表的研究中获得，15例新增患者的数据通过免疫组织化学分析检索。为了确保可比性，实验过程中使用相同的抗体(补充数字内容1)、稀释比和染色程序。蛋白表达数据按上述标准分为低表达组和高表达组。从医疗记录中获得患者人口统计学、治疗史、临床结局和肿瘤特征。当患者无进展(PFS分析)或存活(OS分析)时，观察结果被删除。

结果

PDC、DC和CC组的患者和肿瘤特征

最后共纳入58项研究(补充数字内容3)，共纳入150例PDC/DC病例进行分析，其中PDC病例54例，DC病例96例。为了进行比较分析，本研究还纳入了90例CC病例。患者特征详见表1。大多数纳入的研究没有提供完整的患者临床病理数据。

表1经典脊索瘤(CC, n = 90)、去分化脊索瘤(DC, n = 96)和低分化脊索瘤(PDC, n = 54)患者基线特征比较。

PDC队列

在PDC队列中，39例(72.2%)患者接受了手术，其中3例(5.6%)进行了广泛切除，14例(25.9%)进行了非广泛切除，其余22例进行了未知类型的手术切除。19例患者接受化疗(13例患者化疗方案未知;4名患者，接受他泽司他（tazemetostat）;1名患者接受阿霉素、长春新碱和异环磷酰胺[ doxorubicin, vincristine and ifosfamide];1名患者接受他泽司他汀、纳武单抗和伊匹鲁单抗[ tazemetostat, nivolumab and ipilumimab]，而23名患者没有接受化疗。29例患者接受辅助放疗(12例放疗类型不详;5例接受铅笔束扫描;3例接受常规光子放疗;2例接受3D适形放射治疗;7例联合辅助放疗)，未放疗14例。中位PFS为17.0个月，1年、3年和5年PFS率分别为56%、27%和14%。中位OS为52.0个月，1、3、5年OS率分别为80%、51%、34%。

DC队列

在DC队列中，29例患者在肿瘤去分化前有治疗史(9例患者行肿瘤手术切除，8例患者行辅助放疗，12例患者行肿瘤切除和放疗)，67例患者未行肿瘤切除和放疗。到肿瘤去分化的平均时间为5.74±6.53年。58例DC病例有去分化成分数据。其中纤维性肉瘤成分18例(其中恶性纤维组织细胞瘤11例，纤维性肉瘤5例，两型均有2例)，非纤维性肉瘤成分40例(其中骨肉瘤4例，横纹肌母细胞瘤1例，横纹肌肉瘤2例，其他肉瘤33例)。23例(24.0%)患者行广泛切除术，46例(47.9%)患者行非广泛切除术。26例(27.1%)患者接受化疗(6例化疗药物不详;2例接受阿霉素;1例接受依托泊苷；17例接受联合辅助化疗)，59例没有。64例(66.7%)患者接受辅助放疗(其中20例放疗入路不明;26例接受常规光子放疗;9例接受质子束辐射;5例接受外放疗;3例接受碳离子放射治疗;1例接受调强放疗，31例未接受放疗。中位PFS为11.7个月，1年、3年和5年PFS率分别为48%、17%和7%。中位OS为26.0个月，1年、3年和5年OS率分别为59%、43%和19%。

CC队列

90例CC患者的临床病理资料已由我们组部分传达(10,23)。没有患者接受化疗。所有患者均接受手术治疗。其中53例(58.9%)行广泛切除术，37例(41.1%)行非广泛切除术。辅助放疗23例(25.6%)，其中常规光子放疗13例，调强放疗10例，未行辅助放疗67例(74.4%)。中位PFS为22.0个月，1年、3年和5年PFS率分别为73%、20%和14%。中位OS为73.0个月，3年、5年和10年的OS率分别为60%、51%和39%。

不同脊索瘤亚型患者临床病理特征的比较

PDC、DC和CC患者的临床病理特征比较结果见表1。总的来说，我们发现PDC组或DC组与CC组的临床病理特征有显著差异，而PDC组和DC组的临床资料有重叠。然而，值得注意的是，由于没有CC患者接受辅助化疗，因此我们没有分析该组的化疗数据。此外，我们的分析显示PDC组和DC组比CC组有更多的患者接受辅助放疗。然而，CC队列仅包括少数颅底脊索瘤患者，这些患者更有可能在手术后接受放疗，因此该结果可能存在偏差。

免疫组化结果显示，蛋白生物标志物在三种脊索瘤亚型之间存在差异表达(表1)。具体而言，在大多数PDC组织中，INI -1蛋白呈负表达，而所有CC病例中，INI -1蛋白均呈阳性表达(补充表 4)，提示INI -1是PDC诊断的可靠标志物。然而，由于缺乏足够的DC中INI -1表达信息，因此我们没有在该组中评估这些数据。在PDC队列中，肿瘤波形蛋白表达也是如此。

在临床结局方面，我们发现DC患者的PFS明显短于CC患者。此外，PDC组和DC组的OS明显比CC组差。同样，通过Log-Rank检验的Kaplan-Meier曲线也显示了三种脊索瘤亚型之间PFS和OS的显著差异(图2)。进一步的亚组分析显示，DC组和CC组之间PFS存在显著差异(中位PFS: 11.7 vs 22.0 mo, P = 0.012)。同样，DC组和CC组之间的OS也存在显著差异(中位OS: 26.0 vs 73.0, P <0.001)，但PDC组和DC组之间只有临界显著生存差异(中位OS: 52.0 vs 26.0 mo, P = 0.062)。

图2脊索瘤患者按肿瘤病理亚型分层的无进展生存期(左)和总生存期(右)Kaplan-Meier曲线。

PDC和DC患者预后因素的单因素和多因素分析

PDC队列

在PDC队列中，单因素Kaplan-Meier分析显示，辅助放疗和化疗与良好的PFS密切相关(图3A、B和表2)。同样，我们的分析发现，辅助放疗与OS呈正相关(图3C和表2)。此外，我们的结果还显示，辅助化疗对患者OS的影响也有统计学意义(χ2 = 3.221，P = 0.073)(表2)。多因素Cox回归分析显示，辅助放疗和化疗可以独立预测良好的PFS(表3)，而只有放疗是OS的独立预测因子(表3)。

图3低分化脊索瘤辅助化疗(A)和放疗(B)分层患者的无进展生存期Kaplan-Meier曲线，以及辅助化疗分层患者的总生存期Kaplan-Meier曲线。

表2低分化脊索瘤患者无进展生存期和总生存期预后因素的单因素分析。

表3低分化脊索瘤患者无进展生存和总生存预后因素的多变量Cox比例风险分析。

DC队列

在DC组中，我们发现非纤维性去分化成分和广泛的肿瘤切除与良好的PFS相关(图4A, B和表4)。然而，与PDC相比，辅助化疗对DC患者的PFS有负面影响(图4C和表4)。通过分析OS，我们发现肿瘤去分化的时间，手术和切除类型与OS相关(图4D-F和表4)。多因素Cox分析显示，只有肿瘤广泛切除似乎与患者的PFS有显著相关性(P = 0.098，表5)。同样，该分析仅揭示了手术治疗是OS的独立预测因子(表5)。

图4按去分化成分(A)、切除方式(B)、辅助化疗(C)分层的去分化脊索瘤患者无进展生存的Kaplan-Meier曲线，以及按肿瘤去分化时间(D)、切除方式(E)、手术方式(F)分层的患者总生存。

表4去分化脊索瘤患者无进展生存期和总生存期预后因素的单因素分析。

表5去分化脊索瘤患者无进展生存和总生存预后因素的多变量Cox比例风险分析。

CC队列

CC患者预后因素的单因素和多因素分析在我们的研究中已经报道过CC组的预后因素。在研究中更新样本量后，我们发现性别、症状持续时间、肿瘤大小、切除类型、放疗和肿瘤Brachyury表达与PFS有显著相关(补充数值内容 5-6)。此外，本分析显示症状持续时间、肿瘤切除类型和Brachyury表达显著影响患者的OS(补充数字内容6-7)。进一步的Cox多因素分析显示，性别、肿瘤切除类型、辅助放疗和Brachyury表达是PFS的独立预后因素(补充数字内容8)，而症状持续时间、切除类型和Brachyury表达独立预测OS (补充数字内容8)。

讨论

在这项研究中，我们描述了一个大型PDC/DC队列的临床病理数据和预后因素，并将其与CC队列的特征进行了比较。我们发现PDC/DC与CC的临床特征明显不同，而PDC与DC除了患者年龄、性别、肿瘤位置、大小、S-100表达外，其余均有相似之处。在PDC组中，辅助放疗和化疗与患者预后密切相关。对于DC患者，肿瘤切除类型、辅助化疗和肿瘤去分化成分显著影响PFS，而手术、切除类型和去分化时间预测OS。这些数据可能有助于全面了解PDC/DC的临床病理和预后特征，并可能有助于指导患者的预后风险分层和治疗优化。

与既往研究认为PDC和DC进袭性强，预后差一致，我们发现PDC/DC的预后比CC差，DC患者生存时间最短。这些结果可能提示PDC/DC和CC之间存在不同的肿瘤发生机制，从而导致不同的疾病表型和临床结果。鉴于PDC在儿童中更为常见，我们推测PDC的发生可能与生长发育相关的异常分子机制有关，值得进一步研究。由于DC可以从头发生，也可以在既往治疗后发生，因此，通过收集肿瘤去分化前后的组织样本或匹配DC和CC标本，使用单细胞测序的未来研究可能有助于解剖DC发展的精确分子机制。考虑到这种疾病的预后很差，目前的治疗非常有限，这些研究是必要的，因为它们可能为发展新的DC治疗策略提供见解。此外，这些治疗选择也可能对PDC患者有益，因为我们的数据显示PDC和DC在临床特征上有显著的相似性。然而，值得注意的是，与之前的研究相比，我们发现PDC和CC患者的生存期没有显著差异。这种现象可能是由于有完整生存资料的PDC患者较少，导致统计效力较低。

既往研究证实，肿瘤切除类型是影响脊索瘤患者临床预后的主要因素。然而，相比之下，我们发现PDC中切除类型与患者生存率之间没有显著相关性，这可能是由于生存分析中的样本量较小。研究表明，PDC(尤其是INI -1阴性的病例)表现出侵袭性行为，并倾向于早期远处转移。这些情况可能会扭曲评估切除类型对PDC结果的真实影响。该研究的另一个主要发现是化疗可以提高PDC患者的生存率，与之前的数据相似。一个可能的原因是PDC的细胞外基质较差；因此，药物很容易进入肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。最近的一项研究提供了支持这一猜想的证据。已发表的数据表明，放射治疗对脊索瘤患者有益。同样，我们发现放疗可以显著改善PDC预后，并且可以独立预测患者的PFS和OS。这些结果表明，只要可能，辅助放疗应该进行，以提高PDC患者的生存。然而，值得注意的是，由于大多数纳入的研究没有提供关于放疗的详细信息，我们无法评估特定放疗类型与PDC患者预后之间的关系。

据报道，DC组织中的去分化成分可能包括恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、横纹肌母细胞瘤)和横纹肌肉瘤(malignant fibrous histiocytoma (35), fibrosarcoma, osteosarcoma, rhabdomyoblastoma and rhabdomyosarcoma)。我们的研究发现，非纤维去分化因子的存在对DC的预后有显著的积极影响，这与之前的报道一致。先前的数据表明，癌症相关成纤维细胞可以通过调节整合素信号通路促进癌症的发生和进展，这也与肿瘤的进展和转移有关。考虑到成纤维细胞是含DC纤维肉瘤的主要细胞类型，在这种病理中是否存在类似的分子机制仍有待充分阐明。此外，我们的分析发现，到肿瘤去分化的时间与DC患者的OS密切相关。这是很容易理解的，因为短时间的去分化可能暗示高度侵袭性的肿瘤表型，从而导致不良的临床结果。与已发表的报告一致，我们还发现肿瘤的广泛切除与良好的DC预后相关，手术治疗是唯一的独立预测因素。这些结果强调了广泛切除在DC患者治疗中的重要性，应该尽可能地延长患者的生存期。

有趣的是，我们发现辅助化疗对DC患者的PFS有负面影响。尚不清楚这种情况的确切机制。先前的观察表明，化疗可导致syndecan-1蛋白聚糖的脱落，从而加速肿瘤的复发和进展。这一发现可能为化疗后DC患者的低生存率提供了解释基础。化疗前后DC组织样本的进一步转录组测序研究可能有助于揭示化疗如何促进DC进展的精确分子机制。然而，由于信息不足，我们未能确定哪些化疗药物可能导致DC预后不良。为了优化治疗和提高生存率，未来需要有充分记录的化疗数据的研究来澄清这一问题。此外，本研究发现放疗对DC预后无显著作用，与以往观察结果相似。研究表明放疗可促进DC进展。考虑到这些发现，我们建议对DC患者应谨慎安排放疗，尽管需要进一步确认。

局限性

大多数研究没有提供PDC/DC患者完整的临床病理数据，这可能会导致结果偏倚。尽管如此，我们对文献中涉及DC和PDC受试者的个体患者水平数据进行了汇总分析，以呈现两种脊索瘤亚型的临床特征，这可能对患者的临床决策有影响。我们之所以这样做，是因为PDC或DC是一种罕见的实体，在一个机构中收集足够的数据进行分析是很困难的。事实上，这种方法目前在文献中被广泛使用，是罕见病调查的有效工具。然而，为了减少不同研究之间或文献数据与本地队列之间的异质性，允许可比性，使统计可行，我们获得了完整客观的患者信息(这些数据在研究之间不能有差异，如年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小等)，并简化了后续分析中主观变量分组的标准(大多数分类变量分为低或高、是或否)。然而，还需要更多的前瞻性多中心合作研究，大样本量和完整的数据来证实我们目前的发现。

结论

本研究分析了大量PDC/DC患者的临床病理特征和预后因素，并将其临床资料与CC人群进行了比较。我们发现PDC/DC与CC具有明显不同的临床特征，而PDC与DC具有相似之处。在PDC队列中，辅助放疗和化疗与患者生存相关。相比之下，对于DC患者，去分化成分的存在、肿瘤去分化时间、手术和放射治疗显著影响生存。这些数据可能有助于全面了解PDC/DC的特征，并可能有助于指导患者的预后风险分层和治疗优化。