近期，福建医科大学附属协和医院神经外科的林才厚研究团队在神经医学领域的重要期刊《CNS Neuroscience & Therapeutics》（影响因子：7.035/中科院一区）上发表了一篇题为《scRNA-seq and Proteomics Reveal the Distinction of M2-like Macrophages between Primary and Recurrent Malignant Glioma and Its Critical Role in Recurrence》的研究论文。
REF: You G, Zheng Z, Huang Y, et al. scRNA-seq and proteomics reveal the distinction of M2-like macrophages between primary and recurrent malignant glioma and its critical role in the recurrence [published online ahead of print, 2023 May 17]. CNS Neurosci Ther. 2023;10.1111/cns.14269. doi:10.1111/cns.14269
PMID: 37194413
恶性胶质瘤的免疫微环境中的肿瘤浸润免疫细胞不仅具有免疫抑制作用，还导致肿瘤的发展、转移和耐药性。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是恶性胶质瘤免疫微环境中主要的浸润免疫细胞，研究发现恶性胶质瘤免疫微环境中的TAMs通常极化为M2型TAMs，对免疫微环境产生免疫抑制效应，与脑恶性胶质瘤的耐药及复发密切相关，但其机制尚未阐明。本研究的重点是探讨原发性和复发性恶性胶质瘤免疫微环境中M2型TAMs的差异及其对复发的影响。
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构建原发性和复发性恶性胶质瘤单细胞图谱
采用单细胞RNA测序技术构建了来自原发性和复发性脑恶性胶质瘤共6名患者的23,010个细胞的单细胞图谱，并鉴定了包括TAMs和恶性肿瘤细胞在内的5种细胞类型。TAMs是免疫细胞中的主要成分，分为三个亚群，具有异质性（图1）。
图1. 原发性和复发性恶性胶质瘤的单细胞图谱
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恶性胶质瘤免疫微环境中TAMs亚群的注释
重新聚类分析得到了6个TAMs亚群（0-5群），其中亚群2被定义为类M2型TAMs。复发性恶性胶质瘤中M2型TAMs的比例较原发性脑恶性胶质瘤显著升高，对脑恶性胶质瘤的治疗产生了极大的阻碍，但其具体机制不明，具有重要研究价值（图2）。
图2. 原发性和复发性恶性胶质瘤中的TAMs亚群
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恶性胶质瘤免疫微环境中的恶性肿瘤细胞亚群
通过重新聚类分析发现了8个不同特征的恶性肿瘤细胞亚群，包括神经祖细胞样（NPC样）、少突胶质细胞祖细胞样（OPC样）、星形胶质细胞样（AC样）和间充质细胞样（MES样）。引人注意的是，间充质标记物CD44在0群和4群中高表达。基于此，我们将0群和4群定义为CD44+MES样恶性肿瘤细胞，将6群定义为CD44-MES样恶性肿瘤细胞（图3）。
图3. 原发性和复发性恶性胶质瘤中的恶性肿瘤细胞亚群
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恶性胶质瘤复发过程中的动态基因表达谱
拟时序分析发现，复发性恶性胶质瘤中的M2型TAMs主要位于中晚期，通过KEGG分析，发现多个癌症通路和细胞间相互作用相关的基因表达上调，其中SPP1的表达增加，可以通过作用CD44介导细胞间相互作用，提示M2样TAMs与恶性细胞之间存在强烈的细胞间相互作用，可以调节肿瘤的转移和侵袭（图4）。
图4. 恶性胶质瘤复发过程中的基因表达谱
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细胞关联分析揭示了恶性细胞和不同亚群TAMs之间具有活跃的细胞间互动。M2样TAMs通过SPP1-CD44介导的细胞间相互作用激活了PI3K/Akt通路，促进了恶性胶质瘤细胞的生长和转移，提出了M2样TAMs和恶性细胞之间细胞间相互作用的新见解（图5）。
图5. M2样TAMs在恶性胶质瘤的复发过程中的重要作用
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PI3K/Akt通路可调控下游HIF-1α，通过结合蛋白质组学、免疫组织化学和scRNA-seq分析证实复发性瘤HIF-1α表达高于原发性瘤。在进一步实验中，通过HIF-1α敲除实验、蛋白质组学和GO分析，结果表明CA9是HIF-1α的下游蛋白，与恶性胶质瘤免疫微环境相关，可引发恶性胶质瘤的免疫抑制反应，从而促进复发性恶性胶质瘤的恶性程度和耐药性（图6）。
图6. HIF-1α/CA9通路在复发性恶性胶质瘤中表达上调
本研究揭示了M2样TAMs通过SPP1-CD44介导的细胞间相互作用激活恶性胶质瘤细胞中的PI3K/Akt/HIF-1α/CA9通路，促进恶性胶质瘤的复发，同时揭示了复发性恶性胶质瘤耐药性增加的机制，为药物的开发提供了新的潜在靶点。
第一作者简介
游桂婷 硕士研究生
福建医科大学附属协和医院神经外科
硕士研究生，主要研究方向：脑胶质瘤耐药及复发机制研究
参与国家自然科学基金区域联合重点项目1项，福建省自然科学基金面上项目1项
截止目前共参与发表SCI论文2篇（中科院一区1篇；中科院三区1篇），其中以第一作者发表SCI论文1篇（中科院一区，IF：7.035）
通讯作者简介
林才厚 副主任医师
福建医科大学附属协和医院神经外科
副教授；副主任医师；硕士研究生导师；外科学教研室秘书
国家神经疾病医学中心脑胶质瘤MDT专科联盟第一届理事会理事；福建省海峡医药卫生交流协会神经微侵袭治疗专业委员会常务委员；中国康复医学会颅脑创伤康复专业委员会常务委员；福建省实验动物协会青年委员会常务委员
国际著名期刊：Food and Chemical Toxicology、Sensors and Actuators B: Chemical（中科院一区）、Metabolic Brain Disease（中科院三区）及国内期刊：中国肿瘤临床（CSCD）及福建医科大学学报（北大核心）审稿专家
长期从事脑胶质瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。以第一作（含共同一作）及通讯作者（含共同通讯）发表相关SCI论文10篇，其中中科院一区4篇，卓越领军期刊2篇
承担国家自然基金联合基金重点项目子项目、福建省自然科学基金项目、福建省科技创新联合基金项目、福建医科大学附属协和医院优秀青年计划项目等课题8项
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