《Neuro-Oncology Advances》 杂志2023年5月刊载德国Arnault Tauziède-Espariat, Stefan M Pfister, Christian Mawrin, Felix Sahm撰写的综述《儿科脑膜瘤：文献综述和诊断进展。Pediatric meningiomas: A literature review and diagnostic update》（https://doi.org/10.1093/noajnl/vdac165）。

背景

脑膜瘤一直是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。在过去的几年中，关于成人脑膜瘤的遗传和表观遗传特征已经取得了多项进展，最近在文献中提出了一种综合组织分子分级的新主张。

儿科脑膜瘤在所有诊断的脑膜瘤中只占很小的比例。新的文献已经确定，儿科脑膜瘤在临床、组织病理学、遗传学和表观遗传学上与成人脑膜瘤不同。在此，我们回顾并综合了有关儿科脑膜瘤的文献。然后，我们将儿科脑膜瘤与成人脑膜瘤进行比较和对比。

方法

我们使用关键词“儿科”和“脑膜瘤”以及“儿童”和“脑膜瘤”（"pediatric" and "meningioma" 以及 "children" and "meningioma"）对Pubmed中可用的英语文献进行了广泛的病例回顾。我们回顾和分析了56篇论文，其中包括498个病例。

结果

本文献综述显示，儿科脑膜瘤在临床(发病部位、性别比例)、病因学(种系突变)、组织病理学(透明细胞[clear cell]亚型发生率更高)、分子生物学和表观遗传学方面与成人脑膜瘤不同。

结论

与其他脑肿瘤(如低级别和高级别胶质瘤)一样，儿科脑膜瘤在临床和生物学上与成人脑膜瘤不同。需要进一步的研究来更好地了解儿科脑膜瘤的肿瘤发生，并根据结果和治疗策略优化其分层。

由于遗传和表观遗传技术(基于DNA甲基化谱)的重要进展，中枢神经系统(CNS)肿瘤的分类在过去几年中经历了巨大的转变。以前仅仅基于组织病理学标准的诊断分类现在已经过时，因为多种肿瘤类型已经出现，并且结构良好，大多数分子定义的群体已经取代了它们。此外，由于不同的遗传驱动因素和分子途径，儿童和成人胶质瘤现在被分开考虑。

脑膜瘤一直是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。在过去的几年中，关于成人脑膜瘤的遗传和表观遗传特征已经取得了多项进展，最近在文献中考虑了一个新的综合组织分子分级建议。儿科脑膜瘤在所有诊断的脑膜瘤中所占比例很小(根据CBTRUS数据，范围为1%至5%)。新的文献已经确定，儿科脑膜瘤在临床(性别比例、肿瘤位置)、组织病理学(组织学分级标准)、遗传学(分子异常)和表观遗传学(甲基化类别)上与成人脑膜瘤不同。这些具体特征还有待进一步的研究证实。在本文中，我们对儿科脑膜瘤的研究进行了文献回顾和综合，并将其与成人脑膜瘤的研究进行了比较和对比。

文献综述

我们使用关键词“儿科”和“脑膜瘤”以及“儿童”和“脑膜瘤”（“pediatric” and “meningioma” 以及 “children” and “meningioma”.）对Pubmed上的英语文献进行了广泛的病例回顾。本综述分析了56篇论文，包括498例病例，以及一系列没有详细说明的论文。我们将这些结果与四组成人脑膜瘤的结果进行了比较。

位置及临床特点

与成人一样，儿童脑膜瘤可以在整个中枢神经系统中发现，最常见的部位是脑的凸面(46%的报告病例)和颅底(27%的报告病例)(图1)。儿童脑室内脑膜瘤和脊髓脑膜瘤的发病率较高(分别占报告病例的10%和7%)。其他位置包括后颅窝(占报告病例的7%)，以及例外的眼眶、视神经和嗅沟(所有这些罕见的位置占报告病例的不到4%)。脑膜瘤病（Meningiomatosis）在报告的儿科病例中占15%。表现症状取决于肿瘤的位置。由于他们的幕上偏爱，儿童脑膜瘤呈现癫痫发作，以及颅内高压综合征。

图1。儿科脑膜瘤的位置和组织病理学亚型。这些结果包括了文献综述中关于儿科脑膜瘤的所有文章和成人脑膜瘤的四个研究系列。

流行病学

儿科脑膜瘤的流行病学数据因相关研究和国家、患者年龄和神经外科的专业知识而异。监测、流行病学和最终结果数据库报告，发生在0 - 21岁之间的脑膜瘤仅占所有脑膜瘤的0.64%。在儿科中枢神经系统肿瘤中，脑膜瘤占1.42 - 5%。儿科脑膜瘤的全球发病率数据非常有限。在荷兰，儿科脑膜瘤的年平均发病率为每100万人中有1例。与成人脑膜瘤相反，儿科脑膜瘤对男性和女性的影响相同(52%对48%的报告病例)。对于儿科脑膜瘤，出现时的中位年龄为13岁(范围从0岁到18岁)，婴儿病例(小于1岁)占不到4%。

病因

与成人肿瘤类似，电离辐射可能构成儿童脑膜瘤(占所有报告病例的8%)的既定环境危险因素，特别是在髓母细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤或淋巴瘤放射治疗后。神经纤维瘤病2型在报告的儿童脑膜瘤中占21%，大多数病例有多个部位。在NF1、26SMARCE1、38BAP1、39和SUFU40基因发生种系突变的家族中也发现了儿科脑膜瘤。透明细胞脑膜瘤的识别可能有助于检测SMARCE1基因的种系功能缺失突变，并通过遗传咨询诊断具有脑膜瘤/脑膜瘤病（Meningiomatosis）家族史的父母。

影像

使用磁共振成像(MRI)，儿童脑膜瘤(与成人脑膜瘤相似)在T1加权成像上呈等低信号，在T2加权成像上呈高信号。频繁出现强烈的钆剂强化肿瘤硬脑膜浸润是由存在的“硬脑膜尾征”决定的，这是不稳定的计算机断层扫描(CT)显示注射对比剂后高密度肿块伴强烈均匀强化、钙化、脑水肿和骨质增生。儿科脑膜瘤比成人脑膜瘤更可能是囊性的和较大的。在儿童中，没有硬脑膜附着和钙化比在成人中更为常见。

发病机理

与成人一样，22号染色体单体是儿科脑膜瘤中最常见的遗传异常。22q杂合性缺失与位于22q12.2的NF2肿瘤抑制基因双等位基因失活被认为是脑膜瘤的早期致瘤事件。49NF2基因编码Merlin蛋白，该蛋白在调节细胞生长和细胞运动以及结合多种跨膜信号蛋白方面发挥作用。NF2基因改变在儿童(49%的病例)中比在成人(22%的病例)中更常见。尽管在大部分成人脑膜瘤中T，RAF7、AKT1、KLF4、SMO和PIK3CA的改变都有报道，特别是那些位于颅底的脑膜瘤，但这些突变在儿科人群中很少见。这些通路的基因突变(SMO-和sufu -改变脑膜瘤的Hedgehog信号，PIK3CA-和akt -改变脑膜瘤的PIK3通路)似乎与脑膜瘤的解剖分布(颅底前部和内侧，凸面)和胚胎起源相关。这种解剖学/遗传学相关性表明，儿童中可能存在不同的分子驱动事件。在非NF2驱动的儿童脑膜瘤中，YAP1融合(特别是与MAML2基因)作为另一种致病改变已被报道。YAP1是HIPPO通路的转录共激活因子和下游效应因子，调节参与细胞增殖和凋亡的基因的表达。YAP1融合已在一系列脑膜瘤中得到证实，主要是儿童(报告了一例成人病例)，但未发现明确的表型(报道了不同形态的脑膜瘤与这些融合，包括最初被误诊为胶质瘤的低分化形式)或级别相关一组横纹肌样和乳头状脑膜瘤共享BAP1 (brca1相关蛋白-1)和PBRM1的改变。BAP1基因的功能突变缺失很容易通过免疫组织化学方法检测到。尽管小儿横纹肌样/乳头状脑膜瘤极为罕见(仅有一例BAP1改变的报道)，但其临床意义很重要，因为与BAP1改变相关的脑膜瘤亚群可能揭示存在BAP1肿瘤易感综合征，包括不同器官和谱系的肿瘤(间皮瘤、葡萄膜瘤、皮肤黑色素瘤、肾透明细胞癌)。此外，BAP1染色的缺失与这些脑膜瘤亚型的进袭性临床行为有关。然而，迄今为止只有这些脑膜瘤亚型的成人病例被报道。SMARCE1的双等位基因改变是透明细胞脑膜瘤组织病理学亚型中唯一的特异性异常，主要发生在儿童、青少年和年轻人中。SMARCE1基因位于染色体17q21上，编码SWI/SNF (BAF57)蛋白复合体的一个组分，该复合体是染色质重塑和基因转录的调节剂。这种功能改变的丧失可以通过免疫组织化学检测SMARCE1蛋白表达的丧失而得到证明。最后，儿童脑膜瘤的DNA甲基化谱显示，它们代表三个不同的表观遗传亚群(命名为1、2a和2b)，与成人不同(分布在6个预后亚群中:良性1、良性2、良性3、中间a、中间b和恶性)。即使出现NF2改变的儿童脑膜瘤也不属于NF2改变的成人脑膜瘤。这些甲基化类别包括不同的组织病理学亚型和等级。然而，第1组似乎主要被透明细胞脑膜瘤包围，而NF2的改变似乎被排除在2b组之外。这些结果(通过DNA甲基化分析获得)似乎表明小儿脑膜瘤中存在NF2改变。然而，种系突变可能难以通过经典的分子分析来诊断。

脑膜血管瘤病（Meningioangiomatosis）

脑膜血管瘤病是一种罕见的良性癫痫性脑膜血管病变。到目前为止，只报告了大约200例病例。大多数脑膜血管瘤病是散发性的，主要影响20岁以下的男性患者。癫痫发作是主要症状，超过80%的患者在手术时发作不受控制。脑膜血管瘤病主要发生在额叶和颞叶。影像表现不均匀，术前诊断常被遗漏。组织病理学上，脑膜血管瘤病的特征是皮层内的脑膜血管增生，并伴有沿Virchow-Robin间隙的梭形细胞在血管周围扩散。它通常包括沙粒瘤体、纤维化和白质浸润。尚不清楚脑膜血管瘤病的畸形或肿瘤起源。然而，30%的病例报告与邻近肿瘤相关，主要是脑膜瘤，并且分离的脑膜血管瘤病或脑膜瘤相关的细胞遗传学分析已发现存在改变，包括22q12缺失，这一事实似乎支持脑膜血管瘤病代表潜在的特定肿瘤浸润模式的观点。脑膜血管瘤病的预后良好。事实上，大多数患者通过完全切除治疗，并在随访结束时癫痫发作得到控制；复发是罕见的。

预后与预测

与成人一样，临床、组织病理学和生物学特征已被定义为儿科脑膜瘤的预后因素。在这些因素中，儿童脑膜瘤复发和总体生存率的主要临床预测因素是基于手术切除的程度。然而，切除术的可行性/切除术的质量可能受到肿瘤位置(特别是颅底)和侵袭程度的限制。WHO中枢神经系统分级已被确定为最普遍的复发组织病理学预测指标。然而，由于该分级是基于581例脑膜瘤，其中不到5%的病例是儿童，并且由于一些儿童脑膜瘤在组织病理学上被分类为不典型(有丝分裂计数指数按4 / 1.6 mm2确定为2级)，有丝分裂计数指数的新主张(2级按6 / 1.6 mm2)已被证明与无复发生存相关。H3K27me3免疫表达的缺失与成人脑膜瘤的恶性形态和较短的总体生存期相关，在儿科组中似乎非常罕见，迄今为止，该年龄组未发现预后影响。透明细胞脑膜瘤的组织病理学亚型Smarce1改变被认为具有进袭性临床行为，与其他组织病理学亚型脑膜瘤相比，其复发率和死亡率更高。在成人和儿童人群中，细胞遗传学(1p和14q缺失)和分子(CDKN2A纯合缺失)异常与高级别组织学、高复发风险和较短的进展时间相关。尽管TERT启动子突变与成人预后不良相关，但这种突变在儿童人群中似乎非常罕见，虽然该年龄组2级和3级脑膜瘤的发生率很高。在成人中，脑膜瘤的DNA甲基化谱定义了脑膜瘤的六个簇，分为三个预后亚组(良性、中度和恶性)，这反过来又与预后相关。然而，这种分类尚未在儿童脑膜瘤中得到证实，儿童脑膜瘤可分为与成人脑膜瘤不同的三个亚组最后，已建议在成人脑膜瘤中采用综合分子形态学风险分层，但尚未在儿童人群中进行测试。

结论

综上所述，儿科脑膜瘤与其他脑肿瘤(如低级别和高级别胶质瘤)一样，在临床和生物学上与成人脑膜瘤不同。需要进一步研究其组织病理学、遗传学和表观遗传学特征，以更好地了解儿科脑膜瘤的发生机制，并根据结果和治疗策略优化其分层。