《Neurosurgery》杂志 2023 年6月 16日在线发表美国NYU Langone Health, New York University的Juan Diego Alzate , Elad Mashiach , Assaf Berger ,等撰写的《现代全身治疗时代脑转移的低剂量放射外科治疗。Low-Dose Radiosurgery for Brain Metastases in the Era of Modern Systemic Therapy》（doi:10.1227/neu.0000000000002556.）。
背景与目的:
脑转移瘤立体定向放射外科(stereotactic radisurgery, SRS)治疗的剂量选择主要依据肿瘤直径，在既往脑照射、较大的肿瘤体积和重要的脑位置时降低剂量。然而，回顾性研究表明，降低剂量的局部控制率并不理想。我们假设较低的剂量可能对特定的肿瘤生物学有效，并同时进行全身性治疗。本研究旨在报道在现代全身治疗时代，小剂量SRS治疗的局部控制(LC)和不良反应。
尽管放疗肿瘤学组(Radiation Therapy Oncology Group) 90-05试验有几十年前的报告存在局限性，但许多放射外科医师仍继续使用该试验定义的剂量标准。对于直径>3 cm的肿瘤，推荐“低”剂量为15 Gy。在常规临床实践中，降低剂量还需要考虑其他因素，如关键部位、既往相邻的立体定向放射外科(SRS)和多个相邻转移灶;然而，回顾性研究显示，降低剂量的局部控制(LC)效果欠佳。鉴于放射外科对不同类型癌症的生物学反应可能不同，我们的假设是在同步进行的全身性治疗中，较低的剂量可能对特定的肿瘤生物学有效。目前的工作代表了对接受边缘剂量≤14Gy单次SRS治疗的单中心脑转移瘤(BM)患者的持久肿瘤控制及其预测因素的研究。它还旨在确定根据肿瘤大小以外的因素合理降低剂量的情况。
方法:
回顾性分析2014—2021年接受低边缘剂量(≤14 Gy)放射外科治疗的102例患者(688个肿瘤)的临床资料。肿瘤控制与人口统计学、临床和剂量学数据相关。
患者人群
回顾性分析2014—2021年间176例患者的779个转移灶，均接受伽玛刀立体定向放射外科(GK SRS)治疗，边缘剂量≤14 Gy。我们排除了26例接受肿瘤切除瘤床放疗或SRS治疗作为推量方案一部分的患者和6例颅骨肿瘤患者。我们还排除了6个月前接受了全脑放疗(WBRT)的患者，以及SRS治疗后接受了WBRT的患者，因为这可能是远处和局部肿瘤控制的一个混杂因素。经排除后，共检查102例患者的688个肿瘤。数据在临床登记系统中前瞻性收集。我们确定了患者的特征，包括性别、年龄、原发部位、可靶向突变(表皮生长因子受体[EGFR]、间变性淋巴瘤激酶、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、BRAF和人表皮生长因子[HER])、治疗日期、SRS治疗次数、颅外疾病状态、Karnofsky一般表现状态量表(KPS)、WBRT时机、全身治疗模式、局部和远处肿瘤控制、死亡原因、死亡日期、末次随访、以及放射副反应(AREs)。治疗特征分析包括体积、边缘剂量、最大剂量、最小剂量和处方等剂量。医院伦理审查委员会批准本研究。本研究为回顾性研究，治疗期间未获得知情同意。
放射治疗技术
GK SRS采用Leksell伽玛刀Perfexion或Icon®型号。患者在安装Leksell立体定向框架后被转移到MRI室。容积采集对比增强图像和长弛豫时间图像发送到Leksell GammaPlan计算机。每个转移灶在T1加权钆剂增强三维磁化制备快速采集梯度回波图像上勾画。
剂量的选择
剂量选择是在剂量体积响应模型和剂量约束的辅助下进行的启发式过程。它主要基于肿瘤大小，但也考虑诸如关键部位、既往照射、既往放射生物学反应、合并使用的全身治疗、靶点数量和靶点邻近性等因素(表1)。这些原因并不相互排斥，因为大转移或多个相邻转移常位于关键部位和/或既往照射的区域。当直径增加时，剂量有降低的一般线性趋势(图1);然而，剂量选择受到其他相互作用因素的影响。对于一些说明性的案例，请参见图2。
图1。根据直径使用的边缘剂量。
表1。减量的适应证。
疗效评估和随访
首次随访MRI安排在2个月时进行，之后2年内每3个月进行1次。第2 -4年每4个月行MRI检查;如果未见新的肿瘤，则每6个月随访1次。使用《实体瘤疗效评价标准》(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)对影像学结果进行分类。肿瘤结节呈进行性增加为肿瘤生长的特征。我们记录了ARE(无论有无症状)的记录。伴有T1/ T2不匹配的斑片状强化被归类为辐射效应，并随着时间的推移通过随访影像学或手术切除得到证实。
结果:
肺癌48例(47.1%)，乳腺癌31例(30.4%)，黑色素瘤8例(7.8%)，其他15例(11.7%)。中位肿瘤体积0.037cc (0.002 - 26.31 cm3)，中位边缘剂量14 Gy (10 -14 Gy)。1年和2年局部失效(LF)累积发生率分别为6%和12%。在竞争风险回归分析中，较大的肿瘤体积、组织学类型和边缘剂量是局部失效（LF）的预测因素。1年和2年放射副反应(ARE:影像学定义的副反应包括增强和瘤周脑水肿)的累积发生率分别为0.8%和2%。
102例患者中，女性73例(71.6%)，男性29例(28.4%);年龄21- 85岁，平均60岁;KPS 50 - 100分，中位数85分。原发肿瘤类型:肺癌48例(47.1%)，乳腺癌31例(30.4%)，黑色素瘤8例(7.8%)，胃肠道癌6例(5.8%)，肾癌3例(2.9%)，前列腺癌3例，卵巢癌1例，膀胱癌1例，Merkel细胞癌1例。中位诊断特异性分级预后评估为1.9(0.5- 4.0)分。77例(75%)患者在低剂量放射外科治疗过程中出现颅外转移。患者和肿瘤的人口统计学、临床和剂量学特征见表2。
表2。患者/肿瘤特征和治疗参数
肿瘤控制和预测
SRS治疗后中位随访时间为17个月(3 - 107个月)。13例56个肿瘤表现为局部失效（LF）;1年和2年的累积发生率分别为6%和12%。单变量竞争风险分析发现，LF的风险降低与平均边缘剂量高于13 Gy (P = 0.001，子风险比[SHR] 0.44, 95% CI 0.3-0.73)(图3)和肺组织学(P = 0.0001, SHR 0.27, 95% CI 0.15-0.49)相关。体积大于0.065 mm3(直径= 5 mm) (P =0.001, SHR 3.77, 95% CI 1.7- 8.3)(图4)和黑色素瘤组织学(P =0.028, SHR 3.3, 95% CI 1.14-9.61)的LF风险增加(表3中的多变量竞争风险Multivariate Competing Risk)。6个月和1年新肿瘤的累积发生率分别为24%和37%。与远处失效相关的显著预测因素是较高的SRS治疗数目(P =0.0001, SHR 1.15, 95% CI 1.1-1.22)和较高的治疗肿瘤数目(P =0.0001, SHR 1.024, 95% CI 1.02-1.03)。
图2。降低剂量的示范病例。A， (i) Merkel细胞癌的大范围顶叶转移。(ii)术后4个月的影像学检查。B， (i)肾细胞癌眶内转移。(ii)术后10个月影像学检查。C， (i) NSCLC脑干转移。(ii)术后4个月的影像学检查。D， (i)在既往WBRT的情况下有多个相邻转移灶。(ii)术后3个月影像学检查。E， (i)运动和感觉皮层的多个相邻转移灶。(ii)术后3个月影像学检查。F， (i)既往接受过邻近立体定向放射外科治疗和WBRT的小脑转移。(ii)术后12个月影像学检查。NSCLC，非小细胞肺癌;WBRT，全脑放疗。
图3。边缘剂量<14 Gy和边缘剂量14 Gy的累积局部失效发生率。
图4。根据直径计算局部失效的累积发生率。
表3。多元竞争风险回归模型
驱动突变子集
另一项针对非小细胞肺癌(NSCLC)亚群的分析显示，在随访期间，EGFR突变患者均未出现局部进展，69%的患者同时接受靶向治疗，而EGFR未突变患者1年时LF的累积发生率为4%。在远处肿瘤控制方面，EGFR突变患者的1年累积远处失效率为26%，而EGFR未突变患者为33% (P = 0.85, SHR 0.90 CI 95% 0.30-2.62)。在乳腺亚组中，HER2阳性患者1年LF累积发生率为4%，HER2阴性患者为6% (P = 0.27, SHR 0.29 CI 95% 0.031 ~ 2.67)。80%的HER2阳性患者同时接受靶向治疗，仅1例出现局部进展。HER2阳性患者1年累积远处转移失效率为40%，HER2阴性患者为45% (P = 0.86, SHR 0.89(0.29 - 2.79))。87%的黑色素瘤患者有BRAF突变;2例患者出现局部进展，未同时接受靶向或免疫治疗。由于亚组的规模较大，因此无法进行进一步分析，包括根据全身性治疗类型进行分层。
总生存期
51例患者在随访期间死亡。7例患者死于中枢神经系统(CNS)进展，2例与柔脑膜疾病相关。40例患者死于全身疾病进展，2例死于肺炎和脓毒症等其他原因。自首次小剂量SRS以来的中位总生存期为21个月(CI 95% 8.1 - 33.9)，自首次SRS以来的中位总生存期为49个月(CI 95% 36.4 - 61.6)。按驱动基因突变分组，EGFR突变患者的中位生存时间长于其他类型NSCLC患者(41个月对29个月，P =0.9)，HER2阳性患者的中位生存时间长于HER2阴性患者(55个月对38个月，P =0.67)。
毒性
3例(2.9%)患者的12个肿瘤(1.7%)与AREs相关。至ARE的平均时间为15个月(9 - 32个月)。1年和2年的AREs累积发生率分别为0.8%和2%。
在单变量分析中，较高的最大剂量是ARE的显著预测因子(SHR 1.12 [CI 95%1.018-1.24] P≤0.02)。所有AREs患者既往均接受过WBRT，作为其主要治疗的一部分。与同期免疫治疗或靶向治疗无显著相关性。
讨论
本研究在一个患者队列中探讨了局部控制（LC）和毒性，这些患者接受的靶向治疗剂量SRS低于最初的放射治疗肿瘤学组(Radiation Therapy Oncology Group)模式。本研究旨在根据历史和现代因素定义局部失效（LF）的预测因素，包括基于特定驱动突变的新型全身性治疗的使用。此外，我们还展示了一些基于肿瘤体积以外的变量降低剂量是合理选择的例子。
先前报告的剂量-体积反应标准
15 - 25 Gy的SRS剂量与60% - 100%的局部控制率（LC）相关，而低于15 Gy的剂量与较高的失效率相关。Vogelbaum等报道，接受15 Gy和18 Gy治疗的肿瘤患者1年的LC低至45%和49%，而接受24 Gy治疗的肿瘤患者1年的LC为85%。Chao等报道15-18 Gy和22-24 Gy剂量的LC分别为62%和92%。有趣的是，有2篇论文报道了剂量≤15Gy时，1年时的LC为37%和39.6% 。
之前有几篇报告讨论了SRS治疗的体积阈值。Baschnagel等报道了肿瘤< 2 cm3组的1年局部肿瘤控制率为97%，而肿瘤≥2 cm3组为75% (P <0.001)。在另一项研究中，Mohammadi等报告直径小于1 cm的转移灶是肿瘤控制较好的独立预测因素(SHR 2.32;P<0.001)及处方剂量为24 Gy。此外，一篇使用20 - 24Gy剂量范围治疗所有脑转移瘤的文献报道，肿瘤直径<1 cm的LC率优于肿瘤直径>1 cm的LC率(86% vs 56%)。
我们在剂量≤14 Gy时的结果优于预期，LF的1年和2年累积发生率分别为6%和12%。然而，我们的研究很难与以往的研究进行比较，因为几乎没有关于两组患者接受单次SRS≤14 Gy结局的报道。在我们的病例系列中，使用低剂量是因为既往WBRT、既往SRS治疗、关键部位以及多发性或相邻脑转移瘤等情况降低了标准剂量的使用。值得关注的是，它主要用于较小的肿瘤体积(中位体积为0.037 cm3)，传统上采用高得多的剂量。我们的高LC率可能不仅反映了低剂量单次SRS对小肿瘤的疗效(P =0.001)，也反映了现代因素的影响，如在对特定驱动突变进行全面评估后，采用靶向治疗和免疫治疗的综合治疗模式。
系统性疗法和组织学
根据最近的一份报告，接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的NSCLC脑转移瘤患者的1年LF率(1.1%)低于历史对照组(10%)的同样，我们最近发表的论文表明，在NSCLC癌患者队列中，同时使用靶向治疗与较长的生存期和无进展生存期相关。本报告与LC的这些发现一致。我们还发现了较好的远处控制率和较长的中位生存期;然而，这些差异无统计学意义。
最近，Parsai等报道了拉帕替尼联合SRS治疗与1年LF降低相关(5.7%对15.1%，P <0.01)。同样，Murthy等发现，在163例HER2阳性患者组成的队列中，中位生存期为3.9年，33%的患者生存期超过5年。同样地，在我们的乳腺癌患者中，HER2阳性患者(大多数同时接受靶向治疗)比HER 2阴性患者有较好的局部和远处肿瘤控制和更好的生存。驱动突变子集的样本量小，使我们的结果功效不足，限制了其普遍适用性。
关键的位置
邻近关键结构或功能区的转移也被认为有发生LF的风险。Valery等报道脑干转移瘤患者接受8.2 - 15Gy剂量，70%等剂量的12个月LC为79%。Trifiletti等在一项针对脑干转移瘤的多中心研究中发现,发现与20 Gy及以上相比，16 Gy以下是LF的预测因子。Dea等分析了关键区域的转移，包括初级运动皮质、躯体感觉、语言、视觉皮质、基底节区、丘脑和脑干，报告6个月、1年和2年时的LC率分别为83%、64%和42%。在我们的队列中，54%的转移发生在关键部位。尽管使用了小剂量，但6个月、1年和2年时LF的累积发生率仍为2.5%、5%和10%。这明显高于上述报告。
放射副作用
在包含2200个转移灶的广泛系列研究中，Sneed等报告，有症状ARE和总体ARE的1年累积发生率分别为4%和7%。ARE的最重要预测因素是在达到相同目标之前行SRS治疗, SRS治疗使有症状ARE和总体ARE的1年累积发生率分别达到20%和37%。我们报道了3例患者的12个肿瘤(2.7%)与AREs相关。1年和2年ARE累积发生率依次为±2%。较高的最大剂量与亚危害毒性比增加相关。报告有放射副反应的所有患者之前均接受过WBRT。我们合理的假设是AREs的低发生率与低剂量使用有关。
生存
我们首次SRS治疗后的总生存率显著高于之前的报道。这可能与选择偏倚有关，因为降低剂量的原因之一是之前接受过几次放射外科治疗，这种情况在寿命长到发生新肿瘤的患者中可以观察到。在死亡原因明确的患者中，13%死于神经系统进展，与LF无关。在我们的队列中，随着时间的推移，SRS治疗对肿瘤的控制仍然非常有效，直至与全身性或广泛的CNS进展(粟粒性脑转移或柔脑膜疾病)相关的进行性下降最终导致死亡。
未来的发展方向
了解免疫治疗和靶向治疗等现代全身性治疗的CNS活性对于确定未来的最佳剂量选择至关重要。对这些因素如何影响肿瘤微环境，或临床结局，仍有争议。正在进行中的研究(如RADREMI试验)探索了在接受免疫检查抑制剂的患者中使用低至12 Gy的剂量。关于局部反应和ARE频率(6个月时LC为100%，有症状的放射性坏死率为0%)的早期结果似乎可以接受。随着高分辨率脑成像继续在症状出现前识别出更多的小的脑转移瘤，以及全身性治疗的改善，接受多个连续靶点SRS治疗的生存期较长的患者越来越多，与此同时，WBRT也在逐步远离。在特定的情况下，可以采用低剂量SRS治疗，以最大限度地降低远期AREs的风险，同时在必要时仍允许后期WBRT的可能性。这一概念的验证有待其他中心的经验报告。我们的经验支持在不建议提供标准剂量的临床情况下使用降低剂量。
局限性
本研究的局限性包括回顾性研究固有的偏倚。该队列的组织学异质性阻碍了对肿瘤亚型的进一步分析，并限制了其普遍适用性。用于预测肿瘤控制的剂量/体积反应模型可能会过度简化反应的复杂性，因为它可以在不同的病理中有所不同，并可能受到每个患者的总体状况的影响。详细的分子谱正在迅速成为探索不同反应类型的理想方法，需要在正在进行的研究中进一步探索。
结论:
采用低剂量SRS治疗脑转移瘤获得可接受的局部失效（LC）是可行的。肿瘤体积、组织学类型和边缘剂量可能是局部失效（LF）的预测因素。低剂量治疗的价值可能是针对有全脑放疗史或多次SRS治疗的小肿瘤或邻近肿瘤数量较多的患者，以及针对关键部位肿瘤的局部控制（LC）和神经功能保护。
根据肿瘤体积、病理类型等因素，在不同的临床场景下，采用低剂量SRS治疗在这里均有可能实现可接受的局部控制（LC）。低剂量疗法的价值可能在于治疗既往有WBRT史或多次SRS治疗的小肿瘤数量较多的患者，以及治疗关键部位的病变，目的是控制脑肿瘤和保留神经功能。
评论
作者报道了使用极低剂量(14Gy或更低)SRS治疗102例患者的688个脑转移瘤。他们发现，在他们的队列中，使用该策略的局部控制效果很好，1年和2年的失效率分别仅为6%和12%，这比之前报道的情况要好得多。这是一份发人深思的报告，促使我们反思一些肿瘤(有时甚至是同一患者)对辐射的敏感性不同的原因。历史上，SRS治疗剂量的选择是基于肿瘤大小，当肿瘤位于脑部关键位置或既往接受过放疗时，推荐的处方剂量会随着肿瘤体积的增大而降低。降低剂量完全是出于安全原因。没有放射生物学原理支持大肿瘤比小肿瘤对降低剂量更敏感这一事实。然而，正如大多数有经验的SRS医师可以证明的那样，我们都见过大的肿瘤患者对降低剂量的方案有持久缓解。作者的这篇报告应该受到赞扬，但在我看来，这仍然只是个例，而且我没有看到需要如此大幅度降低剂量的许多适应证。在我们能够更好地了解每种癌症亚型的个体肿瘤生物学之前，对于大多数患者，应尽可能安全地采用标准剂量范式。近年来，随着常见肿瘤生存率的提高，脑转移瘤的长期控制是目标，而处方剂量仍然是改善局部控制的最有力因素。 David Mathieu Sherbrooke，加拿大魁北克
作者回顾性分析108例接受低边缘剂量(10 - 14 Gy)立体定向放射外科治疗的脑转移瘤患者704个肿瘤。作者报告了低剂量放射外科治疗的经验，肿瘤控制率高。他们报告的放射副反应发生率非常低(低于1%)。他们建议，对于处于关键部位的肿瘤患者或长期接受多种治疗的患者，可以使用较低的剂量。这是一个大胆的想法，需要进一步探索。一些中心常规使用较高的剂量(较小、中等和较大的肿瘤分别为24、20和18 Gy)。我认为这些高剂量并不需要用于肿瘤控制，而且与较高的辐射不良效应相关(10%)。在我们医院（UPMC），我们使用的剂量略低(20、18和16 Gy)。这些较低的边缘剂量导致较高的肿瘤控制率和较低的不良反应发生率。本文报道的低剂量放射外科经验是有价值的，并对目前的高剂量范式提出了挑战。总体而言，这些数据表明，如果在某些临床情况下无法实施标准剂量的放射外科外科，则降低剂量可能是治疗转移性脑瘤的合理选择。这一主题具有重要意义，因为目前大多数患者同时接受免疫治疗和检查点抑制剂治疗，这些治疗可能使患者获得更低、更安全的辐射剂量，并达到相似的较高肿瘤控制水平。我认为低剂量在长期肿瘤控制中的价值需要通过更大的多中心队列来确定。
美国宾夕法尼亚州匹兹堡医学中心Ajay Niranjan
