《Neurooncology Advances》杂志 2023 年6月3日刊载[5(Suppl 1):i26-i34.]英国Abdurrahman I Islim , Christopher P Millward , Samantha J Mills ,等撰写的《意外偶发脑膜瘤的处理:尚未解决的临床难题。The management of incidental meningioma: An unresolved clinical conundrum》（doi: 10.1093/noajnl/vdac109.）。

脑部磁共振成像和计算机断层扫描的广泛可用性和使用导致意外脑膜瘤诊断的频率增加。大多数意外脑膜瘤很小，随访时表现为惰性，不需要干预。偶尔，脑膜瘤的生长导致神经功能障碍或癫痫发作，需要手术或放射治疗。它们可能会引起患者的焦虑，并给临床医生带来管理困境。患者和临床医生都面临的问题是:“脑膜瘤会不会在我有生之年生长并引起需要治疗的症状?”以及“推迟治疗是否会导致更大的与治疗相关风险和更低的治愈机会?”

国际共识指南建议定期影像学检查和临床随访，但没有规定持续时间。可能推荐手术或立体定向放射外科/放疗的先期治疗，但这可能是一种过度治疗，其益处必须要与相关不良事件的风险相平衡。理想情况下，治疗应该根据患者和肿瘤的特征分层，但目前这受到低质量支持证据的阻碍。这篇综述讨论了脑膜瘤生长的危险因素，建议的管理策略以及该领域正在进行的研究。

脑膜瘤和意外发现

脑膜瘤约占所有原发性脑瘤的三分之一，被认为是老年人的疾病，诊断时的中位年龄为66岁脑膜瘤的发病率随着年龄的增长而增加，在85岁以上的成年人中达到57 / 100000。脑膜瘤以女性为主，比例为2:1.1。脑膜瘤的危险因素包括电离辐射和暴露于高剂量醋酸环丙孕酮(CPA)。NF2 -神经鞘瘤病是脑膜瘤最常见的遗传性疾病在没有这些危险因素和肿瘤相关症状的情况下，脑膜瘤可被标记为意外瘤。

包括脑膜瘤在内的意外发现的患病率

影像学上的意外异常是常见的。一项系统综述的荟萃分析发现，最常见的影像学检查是胸部计算机断层扫描(CT)(45%)，其次是CT结肠镜检查(38%)、胸部磁共振成像(MRI)(34%)、脑和脊柱MRI(各22%)在基于人群的研究中，无症状脑梗死、脑动脉瘤和脑肿瘤分别出现在7.2%、1.8%和1.6%的人群中。意外脑瘤包括脑膜瘤(0.9% - 1.0%)、垂体腺瘤(0.3%)、前庭神经鞘瘤(0.1%- 0.2%)、胶质瘤(0.05%- 0.1%)。在一项对脑部意外发现的荟萃分析(16项研究，19559人)中，需要扫描以确定脑部意外发现的总人数为37人，这些发现的流行率随着年龄的增长而增加。脑膜瘤、垂体腺瘤、神经胶质瘤和前庭神经鞘瘤的扫描次数分别为345例、667例、2000例和3333例。

脑膜瘤占脑MRI意外发现的15%，发病率为每1000人中有5人。随着人口年龄的增长，它们的患病率可能会增加。此外，意外发现的无症状脑膜瘤约占新诊断患者的20%，并且在最近的监测、流行病学和最终结果数据库的研究中，46%-55%的脑膜瘤仅通过影像学诊断而没有组织病理学证实。因此，意外脑膜瘤给神经外科医生、神经肿瘤学家、神经学家和神经放射学家带来了相当大的工作量。

意外发现对患者的影响

在一项对471名受意外发现影响的人的调查中，28.6%的人在发现他们的成像异常后报告了中度到重度的心理困扰。这种痛苦通常在初次咨询之前达到顶峰，但在整个成像监测实践中持续存在，即所谓的“扫描焦虑”。手术和放射治疗等侵袭性干预可能导致身体、社会和经济上的损害，这些干预可能导致副作用，并对患者的社会活动和工作产生影响。在意外的大脑发现的背景下，这些损害对早期发现、治疗和长期结果改善的抵消是可变的。对于低级别胶质瘤，有证据表明早期手术可提高总生存率。对于其他发现，如脑动脉瘤、动静脉畸形、海绵状瘤和脑膜瘤，关于对无症状患者进行治疗的益处的争论仍在进行中。

意外发现的经济影响

从患者和医疗保健提供者的角度来看，意外发现可能会造成巨大的经济损失。在一项对1,000名在急诊科接受CT扫描的法国患者的研究中，232名患者有意外发现，调查这些意外发现的患者的费用约为每位患者2,500美元。在一项关于疑似急性阑尾炎的腹部CT附带发现的研究中，876人中有395人(45%)有附带发现，为此额外支出155,024美元。意外发现也增加了住院时间和医生的工作量。发生临床相关意外发现(如恶性肿瘤)的风险为0.2% - 1%。意外发现的代价与早期发现这些恶性肿瘤的益处之间的权衡尚不清楚，并且缺乏卫生经济模型。从患者的角度来看，意外发现的健康经济影响尚未得到评估。尽管如此，心理困扰、住院时间的增加以及接受调查的时间可能会影响患者的经济状况。

意外脑膜瘤的自然史

早期意外性脑膜瘤的研究旨在描述其生长特征和模式。最近的研究集中在确定意外脑膜瘤生长的风险上。这些研究主要是单中心和回顾性的。他们的设计也限制了结果的比较，因为脑膜瘤生长或进展的定义并不统一，并且总是评估肿瘤大小的绝对或相对变化。此外，尽管神经肿瘤学组的反应评估建议，但并不总是利用与时间(率)相关的变化。

在对意外脑膜瘤自然史的最早研究中，17例肿瘤的平均年相对生长率(RGR)为3.8%/年。12例肿瘤(70.6%)年RGR低于5%/年，仅有2例肿瘤(11.8%)年RGR>15%/年。绝对增长率(AGR)也很低。在一项41例患者的研究中，平均AGR为0.8 cm³/年。在其他几项研究中也报道了类似的生长速度(表1)。在最近的研究中，将生长归类为RGR≥15%，意外脑膜瘤生长的风险范围为38%至75%。然而，这与意外脑膜瘤的症状发展的小风险相关性很差，并忽略了意外脑膜瘤的两个特征。大多数肿瘤在诊断时小于10 cm³。因此，在整个随访期间(如10年)相对变化15%，疾病负荷的变化可能非常小且缓慢。此外意外脑膜瘤的生长模式很可能是遵循Gompertzian模式(图1)，并且假设症状的表现可能与快速生长阶段有关因此，一些研究侧重于识别快速意外脑膜瘤生长的风险，定义为AGR≥2 cm³/年或AGR≥1 cm³/年，RGR≥30%/年。在46 - 441例患者的研究中，这种风险为7%。意外脑膜瘤患者出现新症状的风险为5%-8%。迄今为止，所有的研究都调查了意外脑膜瘤的中短期(长达10年)影像学和临床行为，因此目前对自然史的了解仅有助于在这一时间框架内做出决策。

表1。意外脑膜瘤患者的生长动态和症状发展的风险。

图1。Gompertzian模型的意外脑膜瘤生长模式。在这个模型中，脑膜瘤在早期呈指数增长，在最终达到平台期之前在中期呈线性增长。

意外脑膜瘤生长的预后特征

临床特征

一些研究调查了与意外脑膜瘤生长相关的危险因素。较年轻的年龄与生长有关，尽管这可能归因于这些患者可能接受的观察期较长，但对27项研究的荟萃分析表明，年龄小于60岁与快速生长有关。在一项研究中，男性更倾向于更快的生长速度，但这在其他研究中并不明显。由于脑膜瘤通常表达雌激素受体，而雌激素受体在体外具有较高的增殖活性，因此推测基于雌激素的激素替代疗法(e-HRT)与肿瘤生长之间存在关联。相反，最近的一项比较队列研究表明，使用e-HRT的女性脑膜瘤生长较慢。使用高剂量的CPA(一种孕酮激动剂)与脑膜瘤的发展和生长有关，但与激素替代疗法或口服避孕药的使用并没有明确的类似关系。鉴于这种关联，在使用高剂量CPA的患者中诊断脑膜瘤不应被认为是意外的。

影像特点

作为生长预测因子的第一个影像学特征是CT上缺乏钙化。MRI常用于脑膜瘤的诊断。在T2加权(T2-WI) MRI上，脑膜瘤的高信号与没有钙化是高度相关的，各种MRI序列已被证明可以可靠地描绘脑膜瘤相关的钙化。T2-WI MRI上的脑膜瘤高信号现在被认为是最能预测意外脑膜瘤生长和快速生长的特征。表明脑水肿的肿瘤周围信号变化也预示着肿瘤的生长；然而，与意外脑膜瘤相关的这种存在是罕见的。这两个特征在诊断时很重要。此外，由于钙化的进展可能是生长减速的标志，还可以评估这些影像学特征随时间的变化与体积的关系，从而为决策提供信息。肿瘤体积大预示着肿瘤生长迅速。在一项研究中，颅底脑膜瘤比非颅底脑膜瘤生长得慢。生物学上，考虑到与非颅底肿瘤相比，非恶性脑膜瘤的发生率和基因组稳定性更高，这是合理的;然而，其他研究并没有证明地理位置和生长之间的这种关系。这可能是由于大多数偶然发生的脑膜瘤不在颅底，以及使用现有方法测量颅底脑膜瘤体积的准确性较低。颅底脑膜瘤也可以从无症状转变为无明显生长的症状，例如鞍上脑膜瘤或视神经鞘疾病的视力减退，或桥小脑角脑膜瘤的三叉神经痛。

意外脑膜瘤的症状进展的预测由于其罕见性和在这些研究中的小人群规模而逃避了单中心研究。在荟萃分析中，肿瘤周围脑水肿和诊断时脑膜瘤体积≥10 cm³(这些特征通常与意外脑膜瘤无关)是症状进展的预测因子。

意外脑膜瘤的处理

积极监控

欧洲神经肿瘤协会(EANO)、国家综合癌症网络(NCCN)和国家健康与医疗卓越研究所(NICE)推荐，意外脑膜瘤诊断后的定期影像学和临床评估是一线治疗选择。监测间隔和随访时间要么不明确，要么差异很大，这反映了信息证据的缺乏(图2)。在最近的两项荟萃分析中，脑膜瘤的生长大多发生在诊断后的5年内，此后达到平台期。这表明5年以上的随访可能没有什么价值。然而，在这些年中，不同指南的成像间隔有所不同，如果应用，可能会遗漏脑膜瘤快速生长或症状发展的病例。在英国，在1年的扫描后，NICE建议在5年或停止随访时进行进一步的扫描，但据报道，在中位随访期为24至33个月后，患者会出现快速生长和症状发展。这突出了这些指南的另一个缺点，即缺乏针对每位患者的特征和脑膜瘤特征量身定制的个性化监测方法。为了克服这些局限性，人们开发了预测模型。创建Asan颅内脑膜瘤评分系统( The Asan Intracranial Meningioma Scoring System,AIMSS)的目的是估计快速增长的个性化风险，并告知相应的“观望”策略评分工具,包括在T2-WI MRI上脑膜瘤钙化的缺失和高信号的脑膜瘤。意外脑膜瘤:使用患者合并症和MRI检查(IMPACT)计算器（The Incidental Meningioma: Prognostic Analysis Using Patient Comorbidity and MRI Tests (IMPACT) calculator ）(https://www.impact-meningioma.com/)对患者进行分层，基于MRI参数:脑膜瘤体积、T2-WI和/或液体减弱反转恢复MRI上脑膜瘤信号强度、肿瘤周围信号变化和位置，以及合并症和功能状态等临床特征。这两种评分系统都需要验证，但可以作为指导，帮助临床医生和患者商定适当的随访计划(图3)。

图2。对意外脑膜瘤患者的主动监测建议。方框中的时间点是扫描的建议时间间隔。带注释的箭头描述了方框中主要成像间隔之间或之后的进一步成像间隔。

图3。IMPACT和AIMSS评分系统在设计意外脑膜瘤管理策略中的应用实例。

先期的干预

一些研究建议对意外脑膜瘤进行先期治疗。这是由于一些因素造成的，包括长期预后(超过10年)的不确定性、位置、靠近关键的神经血管结构，如果发生生长，将妨碍安全手术，以及如果体积超过10 cm³，错过立体定向放射外科(SRS)窗口的机会。在一项201例3cm脑膜瘤患者(其中102例无症状)的研究中，无症状患者发生永久性神经系统疾病的总风险为4.9%，而有症状患者为23.2%。作者认为手术可作为一线治疗选择。在匹配患者年龄、肿瘤位置和切除范围后，另一项研究表明，无症状肿瘤患者在术后1年出现类似副作用的风险，如癫痫发作(7%)和新的或恶化的神经功能障碍(9%)。在一项荟萃分析中，意外脑膜瘤的组织病理学分级通常显示WHO 1级脑膜瘤(94%)。考虑到良好的局部控制率(98%-99%)和较低的永久性副作用风险(2.5%-3%)，

先期的SRS治疗是一个有吸引力的选择。国际多中心研究比较了311例接受SRS治疗的患者的结果，这些患者根据年龄、肿瘤体积、位置和影像学随访时间与一组积极监测的患者进行匹配中位时间约为5年后，接受SRS治疗的患者影像学肿瘤控制得到改善(99.4% vs 62.1%)。然而，这并没有转化为症状发展风险的降低(在两个队列中约为3%)。有趣的是，SRS治疗后不良事件发生的危险因素包括脑膜瘤体积增大和肿瘤周围脑水肿的存在;也是易导致脑膜瘤生长的因素。

生活质量和神经认知功能预后

2019年的一项荟萃分析只包括了两项研究，研究了生活质量(QoL)和神经认知功能(NCF)，但关于意外脑膜瘤的负面影响的结果相互矛盾最近，一项基于人群的研究表明，大约四分之一的患者在确诊一年后患上了抑郁症。这与女性性别和药物滥用等因素有关，但不清楚是否与脑膜瘤诊断无关。在一项匹配的横断面队列研究中，积极监测患者的焦虑患病率与脑膜瘤手术后患者相似(42%，P = 0.60)，但抑郁更常见(61%对87%，P = 0.005)。接受积极监测的患者的总体健康状况及其构成的身体成分得分较差在接受手术治疗的患者中，研究表明长期存在认知困难、情绪和社交功能障碍、睡眠障碍和疲劳。没有研究考察SRS治疗对意外脑膜瘤患者生活质量和NCF的影响。

决策:先期干预vs主动监测

考虑到无症状脑膜瘤的手术副作用风险与有症状脑膜瘤的相似，且发生2级或3级脑膜瘤的可能性较低，因此不建议对所有意外脑膜瘤患者进行先期手术，只适用于有症状或正在生长的肿瘤。关于SRS治疗，对于脑膜瘤生长风险较低的患者，使用SRS治疗可能至少在中短期内是安全的，但可能没有必要。脑膜瘤生长和症状发展的高风险患者也可能经历与SRS相关的副作用。对于这些患者决定，先期SRS治疗或观察，可能取决于任何副作用/新症状的性质，以及从患者的角度和偏好来看，这将是可容忍的时间。关于在安全的SRS和手术窗口内维持脑膜瘤，最近的预后模型已经纳入了相关的终点来建议监测方案，然而，这些还有待验证。关于生活质量和NCF，很明显，意外脑膜瘤患者可能需要心理社会支持，因此，他们应该有一个指定的临床专科护士来帮助他们。目前尚不清楚如何根据生活质量和NCF文献结果来制定管理决策。

意外脑膜瘤的持续研究

虽然个性化主动监测模型的内部效度已经足够，但IMPACT和AIMSS都没有在意外脑膜瘤患者的独立队列中进行测试，以评估其外部效度。目前正在17个国家的38个中心进行一项国际多中心研究，以评估IMPACT的外部有效性。该研究旨在收集1500名意外脑膜瘤患者的数据，以检测10%的进展风险。在2009年1月1日至2010年12月31日期间诊断为意外脑膜瘤的年龄≥16岁的成年患者将被纳入研究范围。研究终点是临床进展、快速生长和影像学测量安全手术和SRS损失的综合指标。截至2022年3月13日，已经收集了735名患者的数据，该研究预计将于2022年结束。

COSMIC：观察

迄今为止，意外脑膜瘤的研究主要集中在其影像学行为上，并在此基础上推荐了治疗方案。生长的定义各不相同，终点的报告，如临床进展，安全SRS和手术窗口的丧失，以及干预需求的报道不一致。目前尚不清楚这些终点中的哪一个(如果有的话)对患者有影响，并且比较干预措施的研究缺乏对生活质量和NCF的评估。基于临床和影像学特征的治疗组分层是有前景的。在设计前瞻性研究来评估这一点之前，必须评估哪些结果对包括临床医生和患者在内的所有利益相关者都很重要。基于基线特征的分层给招募足够数量的患者进入治疗组带来了困难。例如，如果分层是通过单一影像学特征进行的，如肿瘤周围水肿，则只有5%的患者出现这种情况，因此限制了其实用性。因此，为了确定比较疗效，跨研究的有意义比较必须测量统一的结果。核心结局集(Core Outcome Sets，COS)在克服这些挑战方面正在获得动力。COS的定义是在某一特定疾病或健康领域的所有临床试验中应测量和报告的最小结果集脑膜瘤临床研究(COSMIC)项目(https://www.thecosmicproject.org/)的“核心结局集（Core Outcome Sets）”是一项国际多学科倡议，将使用系统评价和共识方法为临床有效性试验(COSMIC:干预)和意外/未经治疗的颅内脑膜瘤的临床研究(COSMIC:观察)开发COS。

未来发展方向及建议

悬而未决的问题

已经开发出脑膜瘤分级和亚型的血液生物标志物，如纤维蛋白-2和DNA甲基化状态。这些在预测意外脑膜瘤生长和症状发展方面的效用尚未确定。在一项荟萃分析中，大多数接受手术的意外脑膜瘤为WHO 1级肿瘤，无复发患者。因此，这些生物标志物与未经治疗的脑膜瘤生长行为的关系需要进行测试。来自这些生物标志物的信息可以与其他预后信息相结合，类似于为手术脑膜瘤的分类和预测而开发的其他机器学习模型。意外脑膜瘤患者的治疗决策对健康的经济影响是一个尚未探索的领域。需要评估先期治疗与主动监测的卫生经济模型；然而，这需要在不同的疾病点(诊断、进展和干预)评估生活质量。这些模型也可以根据基线临床和影像学特征进行分层，以帮助在随访期间可能需要干预疾病进展的患者组做出决策。对所有意外脑膜瘤患者进行干预(如SRS治疗)与观察的临床试验的前景已被推荐为未来研究的一个领域。然而，由于大约90%的意外脑膜瘤患者在最初的5-10年随访期间不需要或接受干预，患者和临床医生在决策时可能缺乏临床平衡和固有偏见。相反，风险分层临床试验可能是一种选择;进展风险高的脑膜瘤患者(例如，T2-WI MRI显示脑膜瘤高信号伴肿瘤周围脑水肿(图4))可能从干预试验中获益，而低或中风险意外脑膜瘤患者可能从比较不同监测策略的研究中获益更多。

图4。左侧蝶骨翼脑膜瘤。诊断时体积为3.14 cm³。肿瘤周围信号改变(两个箭头)，T2-WI MRI呈高信号(圆形)。使用IMPACT计算器，脑膜瘤可被分类为高风险。

实践建议

×主动监测应作为意外脑膜瘤患者的一线治疗策略。随访时间和监测间隔可由预后模型(如AIMSS和IMPACT)告知。这些仍有待外部验证。

×对于进展风险高的患者，可以考虑早期干预。提示高风险的特征包括T2-WI MRI高信号脑膜瘤，体积>10cm³，肿瘤周围脑水肿。

×如果有意外脑膜瘤，一线治疗干预可能是SRS治疗或手术；大多数有资格获得SRS治疗 (<10 cm³)。如果SRS治疗仍有进展(1%风险)或SRS有禁忌指征(体积>10 cm3)，可以考虑手术。

×应该有共同的决策，讨论利弊，以便在所有3种管理方案(主动监测、手术和SRS)中实现知情的患者治疗偏好。所有意外脑膜瘤患者都应该有一名指定的临床专科护士，以便在一开始就管理期望，明确MRI监测的作用，并减少与监测扫描相关的焦虑(scanxiety)。