【中国声音】伴有II型颅底内陷的Chiari畸形导致寰髁关节不稳定的发病机制探讨

近期，南方医科大学南方医院神经外科陆云涛研究团队在神经外科期刊《Neurosurgery》发表了题为《Exploring the Pathogenesis of Atlanto-Occipital Instability in Chiari Malformation With Type II Basilar Invagination: A Systematic Morphological Study》的研究论文。

本研究在前期研究的基础上，扩大样本量，采用Mimics 20.0软件建立三维几何模型，系统化测量后颅窝（PCF）、枕骨髁（C0）、寰椎（C1）和枢椎（C2）的相关影像学数据，证实伴有或不伴有II型颅底凹陷（II-BI）的Chairi畸形（CM）患者都存在颅颈交界区（CVJ）骨骼发育畸形，但程度不同。其中，斜坡发育不足和枕骨鳞部短小在两者中均有发生，但CM+II-BI的上述颅底骨骼发育不良更为明显，且同时伴有C0和寰椎侧块（C1-LM）上部分的扁小畸形，由此出现了寰髁关节（AOJ）的形态异常，即由经典的“球窝状”关节变成明显的平面关节。更为重要的是，CM+II-BI的C1-LM上关节面前后关节突高度差和关节面倾斜角异常增大，从而导致AOJ变得不稳定。因此，CM+II-BI患者除了PCF容积减小外，AOJ骨骼形态畸形所带来的寰髁关节不稳定（AOI）是另外一个重要的发病机制，故应在枕骨大孔减压（FMD）的基础上，联合采用枕颈固定融合术（OCF）治疗。

汕头大学医学院第二附属医院神经外科黄钦国博士为第一作者；南方医科大学南方医院神经外科陆云涛教授为通讯作者。

REF: Huang Q, Yang X, Zheng D, et al. Exploring the Pathogenesis of Atlanto-Occipital Instability in Chiari Malformation With Type II Basilar Invagination: A Systematic Morphological Study. Neurosurgery. 2023;92(4):837-853. doi:10.1227/neu.0000000000002284

PMID: 36700733 PMCID: PMC9988292

前言

颅底凹陷（BI）和Chiari畸形（CM）是成人颅颈交界（CVJ）的主要畸形。Goel教授根据是否存在寰枢关节脱位（AAD），将BI分为I组（存在AAD）和II组（不存在AAD）。伴有II-BI的CM患者（CM+II-BI）通常被认为与机械不稳定无关，而被归因于后颅窝发育不足，因此枕骨大孔减压是治疗方法。然而，2015年Goel提出了“中央型AAD”的概念，并将其定义为所有CM或II-BI患者的共同特征；因此，应进行寰枢椎固定手术。然而，这种AAD并没有标准的放射学诊断依据，而且先天性浅小的PCF是CM+II-BI患者经常可以见到的特点。至今仍没有明确的治疗策略被普遍接受表明，CM和II-BI的发生机制仍不清晰，尤其在是否存在CVJ不稳定的问题上充满了争议和分歧。

前期研究表明CVJ不稳定在CM+II-BI患者中普遍存在，尤其表现为AOJ的过度运动。寰枢关节（AAJ）的生物力学特性主要与韧带结构有关，而AOJ的稳定性主要依赖于骨骼的几何形态。因此，本研究在前期研究的基础上，扩大样本量，基于术前计算机断层扫描（CT）检查的DICOM数据，采用Mimics 20.0软件建立三维几何模型，系统化测量后颅窝（PCF）、枕骨髁（C0）、寰椎（C1）和枢椎（C2）的相关影像学数据，旨在明确CM和CM+II-BI患者的AOJ形态特点，结合胚胎发育模式分析他们的发病机制和探究最佳的手术策略。

方法

基于105例成人CM患者（63例CM，42例CM+II-BI）和80例正常对照的CT数据建立几何模型，系统化测量PCF、枕骨髁、寰椎和枢椎的形态学参数，分析CM和CM+II-BI患者的AOJ形态特点，采用典型相关分析（CCA）研究AOJ骨骼形态与稳定性之间的关系，结合CVJ畸形的胚胎发育模式探讨CM和CM+II-BI的发病机制。

结果

人口统计学特征

对照组、CM组和CM+II-BI组中女性患者的比例分别为48.8%、63.5%和59.5%（χ²，P=0.19）。对照组、CM组和CM+II-BI组患者的平均年龄分别为45.0±13.3岁、43.1±11.8岁和41.0±12.7岁（Wilcoxon秩和检验，P=0.26）。

寰髁关节形态特征

CM+II-BI组的C0和C1-LM的长度和高度显著小于其他2组（图1和2）。特别是，C1-LM上部分在CM+II-BI患者中表现出显著的形态学异常，这些患者的AOJ深度最浅，曲率最低，其次是CM组和对照组。然而，C1-LM下部分的参数在3组中是相似的（图3）。

图1. 枕骨髁的系统化形态测量。

图2. 整个寰椎侧块的系统化形态测量。

图3. 寰椎侧块上部分和下部分的系统化形态测量。

寰髁关节的形态分类

1. 基于聚类分析结果的形态分类

通过分析，与AOJ形态特征最密切相关的参数包括C0中高、C0上长、C1-LM上长、AOJ关节面深度、AOJ曲率，因此，我们使用R语言对这些参数数据进行聚类可视化分析，最终绘制成热图（图4）。热图显示，这些与AOJ形态密切相关的数据可分为三个聚类（I-Cluster、II-Cluster、III-Cluster），表明存在三种不同的AOJ形态类型，分别称为I型AOJ（I-AOJ）、II型AOJ（II-AOJ）和III型AOJ（III-AOJ）。

图4. 三种类型AOJ主要形态测量数据的聚类可视化结果。

2. 不同形态类别在三维几何模型的直观体现

比较所有的AOJ三维几何模型，三种类型的关节形态可以直观地区分开（图5）。I-AOJ是典型的球窝结构。此时从侧面观，成人C1-LM上关节面可见前后关节突，两者高度相似（后关节突偏低），使得上关节面呈现凹形的形态，它与近球面状凸性的C0组成球窝状的关节。在II-AOJ中，C0和C1-LM的整体大小并没有发生变化，C1-LM上关节面前后关节突高度差基本不变，但中间关节窝较I-AOJ稍变浅，尽管如此，球窝状的AOJ形态仍然可以看到。III-AOJ表现出更严重的畸形，球窝状的关节形态完全消失。C0的正常球面状凸起不再存在，变成明显扁平且整体瘦小的骨骼形态，C1-LM上关节面的前后关节突发育不足，尤其是后关节突几近消失，导致整个关节面失去中间凹陷、两端凸起的窝状形态，变成向后倾斜的滑坡平面状，即关节面倾斜角显著增大。

图5. 枕骨髁（C0）和寰椎侧块（C1-LM）的三维重建模型。

3. 不同形态类别的最佳诊断指标及阈值

根据聚类可视化分析的结果，将原始数据重新整合为以关节形态进行聚类的三组数据，称为I-AOJ组、II-AOJ组和III-AOJ组，并且对这三组数据进行比较（图6）。可见，III-AOJ组的C0上长、C0中高和CL-CM上长均短于其他两组。另外，III-AOJ组的寰椎倾斜角明显大于其他两组。值得注意的是，以上参数在I-AOJ组和II-AOJ组之间并没有存在差异。然而，AOJ关节面深度和AOJ曲率这两个参数在三组间均存在差异。III-AOJ组的AOJ关节面深度明显小于II-AOJ组，II-AOJ组明显小于I-AOJ组；三组间的AOJ曲率也存在同样的关系。因此，AOJ曲率和深度可以作为预测不同AOJ形态类型的潜在指标。接着，我们使用ROC曲线来尝试确定这两个指标对于不同关节形态类型的诊断阈值（图7）。结果显示：对于II-AOJ，AOJ关节深度的最佳截断点为3.69mm，AOJ曲率的最佳截断点为0.22；对于III-AOJ，AOJ深度的最佳截断点为2.71mm，AOJ曲率的最佳截断点为0.13。

图6. 比较三种AOJ类型的形态测量数据。

图7. AOJ曲率和深度的ROC曲线。

4. Chiari畸形和II型颅底凹陷中寰髁关节形态类别的分布

如表1，在3种AOJ形态类型中，I-AOJ是对照组受试者AOJ的主要形态（100.0%），II-AOJ是单纯CM患者AOJ的主要形态（92.9%），III-AOJ是CM+II-BI患者AOJ的主要形态（89.3%）。

表1. 三组受试者（185名）的AOJ形态分布

寰髁关节稳定性分析

如表2，CM+II-BI组的双侧屈伸位C0-1间距变化值、双侧屈伸位AOJ倾斜角变化值和双侧屈伸位AOJ倾斜角变化值都大于其他两组。

据Klimo等人的报告，如果动力位CT成像显示屈伸位C0-1间距变化值大于1.0mm，表明AOJ存在病理性平移活动，关节面正常对位关系丧失，这是潜在AOI的自然结果和证据。基于这一标准，只要存在大于1.0mm的屈伸位C0-1间距变化值，就可以认为存在AOI。结果，6例CM患者（16.2%，6/37）和26例CM+II-BI患者（96.3%，26/27）存在AOI。但是，单纯CM患者的AOI均发生在单侧关节（100%，6/6），而CM+II-BI患者的AOI大多数同时发生在双侧关节（92.6%，25/27）。值得注意的是，没有一个对照组受试者表现出AOI（表3）。

如图8和表4，AOJ的几何三维模型也表明III-AOJ的患者存在AOJ的过度运动。这种AOI发生在所有的III-AOJ中（100%，56/56），极少发生在II-AOJ中（1.5%，1/67），但并不会发生在I-AOJ中（0%，0/101）。而且，III-AOJ的这种关节不稳定运动可以在前屈位时发生，也可在后伸位时发生，但主要发生在前者。

表2. 矢状面上，动力位CT显示的寰髁关节和寰枢关节运动情况

表3. 三个研究组和三个形态类型中的AOJ稳定性数据（n/%）

图8. 三个寰髁关节（AOJ）形态类型的动力位CT影像和相应的几何模型图像。

表4. 所有受试者中，三种AOJ形态类型的稳定性情况

a代表所有受试者中，每个AOJ形态类型的数量和比例。b代表在不同AOJ形态类型中，不稳定AOJ的数量和比例。c代表AOJ不稳定运动主要发生在前屈位。d代表AOJ不稳定运动主要发生在后伸位。

寰髁关节稳定性的影响因素

如表5，通过CCA来探索与AOJ稳定性相关的因素，结果发现C0和C1-LM下部分的形态特征与AOJ的稳定性无关，而C1-LM上部分的形态特征是AOJ稳定性的影响因素。进一步分析，表明寰椎倾斜角和AOJ曲率是影响AOJ稳定性的两大因素，且前者是主要因素，后者是次要因素。

表5. 典型相关分析结果

讨论

CM和II-BI患者寰髁关节的胚胎发育

从胚胎学看，枕骨鳞部起源于头三个枕生骨节的中轴部，枕骨髁来源于前寰椎的外侧部。然而，寰椎侧块的胚胎发育起源存在争议，Pang等人提出，第一个颈生骨节的外侧部最终发育形成整个C1-LM；不同的是，Menezes等人认为C1-LM应该分为两部分（以寰椎后弓为界），上部分由前寰椎外侧部致密区发育而来，下部分则起源于第一颈生骨节外侧部致密区。然而，这些作者都没有提供有力的证据来支撑自己的观点。为此，我们有意地按照Menezes等人的观点，将C1-LM分为上下两部分并测量两者的形态学数据。CCA表明，就每个个体而言，C0与C1-LM上部分的形态具有极强相关性，而与C1-LM下部分没有相关性。这从一定程度说明C1-LM上部分与C0更可能是起源于同一胚胎发育中心，具有同步发育的解剖学特点。而C1-LM下部分与这些结构形态并不相关，提示C1-LM上部分和下部分可能属于不同的发育模式。具体而言，C1-LM上部分同C0一样，均来源于前寰椎外侧部；而C1-LM下部分由第一颈生骨节外侧部发育而来。由此，我们认为II-BI和CM均起源于前三个枕生骨节中轴部和前寰椎外侧部的发育异常，两者之间存在一个连续的中胚层畸形，II-BI是一种更强烈的畸形形式。

CM和II-BI的可能发病机制及其手术策略

AOJ的稳定性主要取决于骨骼几何形状。根据动力位CT成像结果，所有III-AOJ都存在AOI，极小部分II-AOJ存在AOI，而所有I-AOJ均不存在AOI。CCA显示AOI主要与C1-LM上部分的骨骼畸形有关，其中，寰椎倾斜角是影响稳定性的主要因素，而AOJ曲率是影响AOJ稳定性的次要因素。因此，可以推断，尽管CM（II-AOJ）患者的关节面也存在平坦畸形，但其寰椎倾斜角并没有异常增加，C1-LM上关节面前后关节突仍可以起到限制C0向前后方向平移的作用，从而防止AOI的出现。而在CM+II-B患者中，AOJ形态从II型变为III型，AOJ关节面由正常的近似球窝状（U形）变成异常平面形态（L形），寰椎倾斜度异常增大，C1-LM上关节面前后关节突发育不足，尤其是后关节突几近消失，最终促进AOI的发生（图9）。由此可见，AOJ平坦畸形（曲率下降）是AOI的驱动因素。然而，只有当关节面曲率下降到一定程度，伴随有C1-LM上关节面前后关节突（尤其是后关节突）发育不足或缺如时，才会出现明显的AOI。据文献报道，在骨骼未发育成熟的儿童群体中，这种III-AOJ形态是普遍存在的。随着骨骼的发育，C0体积逐渐增大，关节窝逐渐加深，最终形成近似球窝状的AOJ并趋向稳定。故此，推测CM+II-BI患者可能出生前存在异常的胚胎，并在生长发育过程中逐渐出现畸形，是一个渐进性的恶化发展过程。发病初始期，AOJ关节面的平坦畸形和寰椎倾斜度异常增大使得静态的C0在C1-LM上关节面具有向后下方滑动的趋势（图9），此时，向背侧平移会被固定AOJ的韧带包括关节囊韧带和寰枕后膜等所限制。尽管这些韧带的力量相对强大，但随着时间的推移，在这种解剖学变异的慢性刺激下，他们会逐渐地疲乏损坏、变性，部分或者完全破坏，最终造成AOI。这一长期缓慢进展的特点也解释了临床上II-BI患者神经系统症状出现的延迟性以及症状出现时年龄的异质性。

综上所述，就发病机制而言，我们认为CM+II-BI可能来自于PCF狭小和AOI的协同作用。其中，根本的原因是AOJ的骨骼畸形。枕骨鳞部长度缩短导致PFV不足，并促进了CM的发生。加之伴有C0扁小和斜坡缩短畸形，共同致使颅后点的位置下沉，Chamberlain线也随着移动到相对于齿状突尖部更低的位置，最终导致BI。此时，随着齿状突的上移，进一步占据了CVJ的空间，阻碍脑脊液的正常流动，从而加重了原有的小脑扁桃体下疝。值得注意的是，随着头部的前屈和后伸活动，继发于骨骼畸形的AOI导致C0在C1-LM上关节面出现渐进性向后下方滑移，这一过程类似于腰骶椎的椎体滑脱。随着C0的滑移，PFV进一步缩小，进而加剧小脑扁桃体对脊髓的挤压。因此，制定CM+II-BI的治疗方法，应同时重视PCF的减压和AOJ稳定性的重建。之前，单独采用其中任何一种方法总是效果不佳，强调两种术式联合使用的必要性。

图9. 骨骼畸形所致寰髁关节不稳定的机制。

第一作者简介

黄钦国博士

汕头大学医学院第二附属医院

神经外科主治医师、全科医师、执业药师

神经外科学博士，神经血管外科-卒中中心秘书；主要研究方向为神经脊髓脊柱及神经血管相关疾病

硕士研究生阶段，师从汕大附二院神经外科谢泽宇主任，获“优秀研究生奖”、广东省首届住院医师临床技能大赛二等奖、汕头大学首届住院医师临床技能大赛外科学项目第一名

博士研究生阶段，师从南方医科大学南方医院神经外科陆云涛教授。在陆教授的精心教导之下，完成了多项研究任务，较好地掌握多种研究思路和技术，以第一作者发表SCI收录论文3篇，承担广东省医学科研基金资助项目1项，获“南方医院神经外科学术成果奖励二等奖”

曾获李嘉诚基金会资助赴澳洲西澳大学医学院交流学习

目前兼任广东省中西医结合学会神经外科专业委员会委员；广东省精准医学应用学会颅神经专业委员会委员；广东省医疗行业协会脑血管病管理委员会委员；中国针灸学会会员；汕头市医学会血管病学专委会委员

通讯作者简介

陆云涛教授

南方医科大学南方医院

神经外科副主任，脊髓脊柱及神经痛疼痛亚专科主任，教授，博士生导师

学术任职：现担任中华医学会、中国医师协会神经外科分会脊柱脊髓学组委员，中国研究型学院学会脊柱脊髓专委会委员，中华医学会神经外科青委会委员，广东省医学会神经肿瘤委员会副主委，广东省医学会神经外科分会脊柱脊髓学组副组长。《中国临床解剖学杂志》《南方医科大学学报》编委，《Journal of hematology and oncology》《Autophagy》《中华神经外科杂志英文版》审稿专家

临床上负责神经脊柱脊髓相关疾病的治疗，擅长各种椎管内外肿瘤、椎间盘突出及其伴发的肩颈痛和腰腿痛的微创治疗，Chiari畸形及其伴发的寰枕交界区畸形和寰枢椎脱位，先天性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，各种颅脑肿瘤等

科研工作上一直致力于中枢神经系统恶性胶质瘤的治疗抵抗研究，近五年主持国家自然科学基金3项，省部级基金6项，总经费258万元，以第一和通讯作者发表SCI文章18篇（总IF：85），获“广东省杰出青年基金”资助、“广东省杰出青年医学人才”“王忠诚青年医师奖”称号

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