【中国声音】苍白球脑深部电刺激对帕金森病患者静息态脑功能连接的频率依赖性改变

第一作者：李政皓¹，赖伊杰²，李骏3，张陈诚²，孙伯民2

通讯作者：魏红江1

作者单位：¹上海交通大学生物医学工程学院，²上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科，³上海科技大学信息科学与技术学院

REF: Li Z, Lai Y, Li J, et al. BOLD frequency-dependent alterations in resting-state functional connectivity by pallidal deep brain stimulation in patients with Parkinson's disease [published online ahead of print, 2023 Mar 3]. J Neurosurg. 2023;1-12. doi:10.3171/2023.1.JNS221858

PMID: 36883631

内侧苍白球电刺激（GPi-DBS）是治疗帕金森病（PD）的一个常用手术靶点。然而，受GPi-DBS调节的大脑网络仍不完全清楚，为理解其治疗机制带来困难。本课题组近期的fMRI研究表明，GPi-DBS可能对与丘脑底核电刺激（STN-DBS）类似的大脑网络具有调节作用，涉及皮层和皮层下运动相关的大脑区域，如皮层感觉运动皮层，基底神经节和小脑。前期数据驱动的磁共振数据分析揭示了GPi-DBS诱导的运动相关大脑区域之间的连接变化，例如体感运动皮层和丘脑之间的连接，以及体感运动皮质和小脑之间的连接，为DBS治疗PD的机制提供了一定程度的解释。

尽管如此，在GPi-DBS中，静息态功能磁共振（rs-fMRI）的研究主要集中在血氧水平依赖性（BOLD）信号的低频波动幅度上，大约在0.01至0.1 Hz之间，很少有研究研究不同频带内的波动。在这些频带中，慢4（0.027–0.073 Hz）和慢5（0.01–0.027 Hz）频段是BOLD研究中的主要频带。研究表明，PD的神经病理学和治疗机制可能与BOLD信号的特定频带选择性相关。先前的一项研究表明，BOLD信号的频率效应（慢4和慢5）与不同的PD亚型和疾病症状有关。在这项研究中，我们首先研究了GPi-DBS是如何调节刺激部位内皮层和皮层下大脑区域活动的连贯性的，以及它与运动功能改善的关系，以加强对GPi-DBS的功能连接谱相关调节机制的理解。此外，我们还研究了苍白球刺激引起的不同BOLD频带之间的连接变化是否存在可分离的趋势。最后，本研究检查了各组运动相关皮层和皮层下区域的功能连接网络。

病例入组标准及研究路线

1.参与者招募

本研究纳入2019年9月至2020年12月在瑞金医院接受GPi-DBS的帕金森病患者。纳入标准为1）诊断为特发性帕金森病，2）年龄在45至75岁之间，以及3）植入双侧i-DBDBS电极（型号3387，美敦力）和内部脉冲发生器（Activa RC，型号37612，美敦力）。排除标准为1）DBS关机和药物停用状态下的过度震颤，2）其他主要神经系统疾病，3）符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版标准的严重精神疾病（如精神分裂症、双相情感障碍），4）生命体征不稳定，5）术后MRI检测到的任何术后并发症。本研究同时纳入了两组年龄和性别匹配的接受fMRI扫描的人群作为对照：包括16名健康对照组（HC）和24名未接收的PD患者。

2.成像数据采集与预处理

术前采用3.0T MRI（HXDt，General Electric）获取患者T1加权（T1w）MPRAGE图像，术后采用1.5-T MRI（Aera，Siemens）获取T1w MPRAGE和静息态功能磁共振图像。使用发射-接收头线圈对参与者进行扫描。成像序列的参数如表1所示。

在DBS开启和DBS关闭条件下获得的静息状态功能图像使用Lead-DBS软件进行预处理。首先，对静息态图像的时间序列进行去趋势处理以消除线性漂移。其次对头部运动参数、白质和脑脊液的平均信号进行回归。随后在0.01至0.073 Hz（静息态fMR的传统频带）之间对信号进行带通滤波，并使分离4个子频带：0.01至0.027 Hz（慢5）、0.027至0.073赫兹（慢4）、0.073至0.198 Hz（慢3）和0.198至0.25 Hz（慢2）。最后采用6mm全宽的空间平滑。

3.功能连接分析

通过Lead Connectome Mapper组件确定体素方面的功能连接，将双侧刺激活化区域（VTA）选择为种子区域。计算VTA的平均时间序列和整个大脑内的体素之间的相关性，以生成体素形式的VTA种子连接图。同时进行ROI分析（所选ROI包括运动皮层、纹状体、运动丘脑、小脑、STN、GPi和外部苍白球等）。在GPi-DBS患者中，在体素维度检查VTA种子功能连接的改变。同时使用不同频带内的BOLD信号检查VTA种子连接与运动功能改善之间的相关性。此外，用来自常规频带和4个子频带的信号检查了苍白球刺激引起的连接变化以及与运动改善（MDS-UPDRSIII评分）的关系。最后，对各组参与者的运动相关ROI的功能连接性进行了比较。

结果

1.人口统计学特征和临床测量指标

共28名接受GPi DBS的患者、24名未接收DBS的PD患者和16名HC被纳入研究。表2显示了参与者的人口统计学特征和临床测量结果。两组之间在年龄或性别上没有显著差异。两组患者的疾病持续时间或症状严重程度没有差异。

不同频带中的运动改善-相关VTA种子连接DBS电极都放置在患者的GPi内或附近，如图1A所示。图1B为代表性患者的VTA和SMA中采样的BOLD时间过程。

图1. DBS电极重建及BOLD信号示例

2.功能连接分析结果

患者的运动改善与常规、慢4和慢5带的双侧皮层运动区和VTA之间的功能连接呈正相关，与慢2带的双侧前扣带皮层和左额中回之间的连接呈正相关（图2，p<0.05，GRF校正）。个体运动功能的改善和体素VTA种子连接模式的改变之间的关系如图3所示。体素分析显示，DBS诱导的运动改善与常规、慢4和慢5频带中VTA种子连接皮层运动区域的改变呈负相关（p<0.05，GRF校正）。内部GPi和VTA之间的重叠体积与运动改善有关（r=0.394，p=0.038），但在GRF校正阈值p<0.05时，与刺激部位-种子功能连接的改变无关。

图2. 与刺激部位功能连接的大脑区域与GPi DBS的运动改善相关

图3. 与GPi DBS刺激部位功能连接改变的大脑区域与运动改善相关

3.VTA种子连接在不同频率下的可分解变化

不同频带在DBS开启和DBS关闭状态下刺激位点-种子功能连接的图示如图4A所示。VTA的功能连接种子显示，在几个大脑区域，DBS开启与DBS关闭条件之间发生了变化（p<0.05，GRF校正），主要是与左侧皮层感觉运动区域的连接增加（Cohen’s d=0.841），与前额叶皮层的连接减少（Cohen‘s d=0.949）（图4B）。进一步的研究表明，VTA和几个大脑区域之间的连接，包括中央前区、辅助运动区、枕区和小脑区，显示了DBS关闭条件下4个子频带之间的相互作用（p<0.05，GRF校正）（图4B）。GPi DBS诱导的功能连接改变在枕叶和小脑区域的4个子频带中也是不同的（p<0.05，GRF校正）（图4B）。

图4. DBS关闭与DBS打开状态下刺激位点-种子功能连接强度

4.运动相关网络功能连接的变化

在GPi DBS下，功能连接的组间比较结果如图5所示。与HC相比，未接受DBS的 PD患者在慢2、慢3和慢4带的皮质下区域之间的连接显著不同（p<0.05）。与DBS幼稚患者相比，接受GPi DBS的患者在多个频带内的大多数皮层和皮层下区域之间的连接降低，但在慢5频带内的运动丘脑和皮层运动区域之间的连接性增加（p<0.05），慢2、慢4和慢5带（p＜0.05）。DBS诱导的运动皮层和小脑之间、STN和小脑之间以及STN和运动丘脑之间的连接在慢-5带内的降低与GPi-DBS的运动改善相关（p＜05）。

图5. 各组运动相关区域内功能连接的比较

结论

本研究描述了苍白球刺激的刺激位点-种子连接的变化，强调了皮层运动区的刺激位点-种子连接与运动改善之间的相关性。GPi-DBS在2个频率子带（慢4和慢5）中诱导了功能连接和运动改善之间类似的相关关系。值得注意的是，我们还发现，VTA种子与某些大脑区域的功能连接在4个频率子带之间是不可关联的。运动相关网络内连接的可塑性可能在DBS治疗的整个过程中发生，表现为大多数皮层和皮层下区域之间的连接减少，但运动丘脑和皮层运动区域之间的连接性增加。最后，确定了慢5波段内与运动改善相关的网络变化。这些发现为PD中苍白球刺激的调节机制提供了见解，并首次表明，在未来研究DBS对大脑影响的成像研究中，需要考虑BOLD信号的频率依赖性效应。

通讯作者简介

魏红江

上海交通大学生物医学工程学院

长聘教轨副教授、博士生导师

研究方向：MRI快速、定量、多模态一体化成像；深度学习磁共振重建；QSM技术开发及应用等

近五年内在Brain, Neuroimage, IEEE TMI, MRM等SCI期刊发表论文80余篇，授权专利5项

主持国家自然基金重大研究计划培育项目、青年项目、上海市脑科学与类脑中心项目等

关于瑞金医院
功能神经外科中心

上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科中心成立于2002年，在世界功能神经外科领域享有盛誉，是目前世界上治疗项目最齐全、手术病例最多的研究型功能神经外科中心之一，拥有先进的技术设备、一流的专家团队。经过多年的持续努力，患者信任，同行认可，20年来取得多项新突破，如年立体定向手术超过千台，脑起搏器手术量、癫痫深部电极手术植入量均位居世界前列。在学术研究方面，为诸多重要临床及科学问题提供新证据。

科室主任孙伯民教授兼任世界立体定向及功能神经外科学会（WSSFN）副秘书长，亚-澳立体定向功能神经外科学会（AASSFN）执行委员会委员，亚洲癫痫外科学会常务，中国医师学会神经调控专业委员会副主任委员，中国功能神经外科专家委员会副主任委员，中国康复医学会帕金森病与运动障碍专业委员会副主任委员，中华医学会神经外科学会功能神经外科组委员，中国神经科学学会学习记忆基础与临床委员会委员，中华医学会第四届医疗鉴定专家库成员等职。擅长包括帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍等疾病的功能神经外科全方位治疗，尤其在神经性厌食、难治性强迫症、难治性抑郁症、抽动秽语综合征、难治性双相情感障碍、分裂情感性障碍等功能性精神类疾病有着卓越建树。

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