前言

静脉溶栓(IVT)是急性缺血性卒中患者(AIS)最有效的治疗方法，应在发病后3-4.5小时内开始给药。虽然IVT相对有效，但整体血管再通率低于50%，再通血管再闭塞的概率为14-34%。IVT后24 h早期神经功能恶化发生率为13.8%。早期再闭塞是脑卒中IVT后早期临床波动和恶化最常见的机制。其原因尚不清楚，但可能与静脉注射后微循环中残留的纤维蛋白原和血小板聚集有关。t-PA溶栓联合抗血小板治疗缺血性卒中(ARTIS)试验显示，IVT后早期静脉注射300mg阿司匹林没有改善3个月的功能结局，且增加了症状性颅内出血(sICH)的风险。因此目前的指南不建议AIS患者IVT后立即进行抗血小板治疗。韩国的一项研究得出结论早期抗血小板治疗不会增加再通后颅内出血(ICH)的风险，可能对一些脑卒中患者有益。研究的相互矛盾使得目前溶栓治疗后24小时内抗血小板治疗的安全性存在争议。一种新型抗血小板药物-糖蛋白(GP) IIb/IIIa受体抑制剂代表药物替罗非班已经证明可降低急性冠状动脉综合征患者的心肌梗死和死亡率，因此AIS患者也开始使用替罗非班。为了验证替罗非班联用IVT治疗AIS的安全性和有效性，我们对急性缺血性卒中未接受替罗非班治疗的患者和替罗非班联用IVT治疗的患者进行了荟萃分析。

材料和方法

研究选择

本荟萃分析的纳入标准如下:(1)比较AIS患者IVT治疗后替罗非班与非替罗非班的研究;(2)随机对照试验(RCTs)或队列研究;（3）在随访3个月时，报告了至少一项以下结果:sICH、任何ICH、死亡率和改良的mRS评分;(4)研究数据可以通过文章或联系作者获得。本荟萃分析的排除标准如下:(1)急性心肌梗死的研究;（2） 未接受IVT的AIS患者；(3)数据重复的研究;(4)单臂试验、会议摘要、综述文章、病例报告、荟萃分析和动物研究;(5)无法提取具体数据的文章。

结果

数据提取和质量评估

从研究中提取的数据如下:第一作者姓名、发表年份、国家、研究设计、研究中心、闭塞位置、样本量、治疗策略和替罗非班给药。对于有争议的数据，由第三方提取数据，如果讨论后无法确定则进行评估。队列研究的质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估。NOS评分为7-9分的队列研究为高质量研究。随机对照试验采用Cochrane协作风险评估工具进行评估。研究质量在7个项目(随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲化、结果评估盲化、结果数据不完整、选择性报告和其他偏倚)中分为低风险、不明确风险或高风险。

统计分析由Review Manager和STATA进行。χ2检验用于分析相同结果指数的研究之间是否存在异质性，p＜0.1为具有统计学意义。I2的值用于量化异质性。如果I2<50%，表示同质性，则使用固定效应模型对效应指标进行统计分析。如果I2>50%，表明存在异质性，则使用随机效应模型对效应指标进行统计分析，使用亚组分析分析异质性的来源和可能的原因。结果是二分变量，效果指数通过比值比（OR）和95%置信区间（CI）报告。p＜0.05为具有统计学意义。通过省略交叉验证进行敏感性分析，以评估荟萃分析结果的稳定性。

结果

图1 筛选过程的流程图

表1 纳入研究的基线

表2 纳入研究的特点和质量评估结果

安全结果

sICH

在6项研究的953例患者中，sICH总发病率为41例(4.3%)。替罗非班组392例中有14例(3.6%)发生sICH，对照组561例中有27例(4.8%)发生sICH。研究间异质性检验显示无异质性(p = 0.81, I2 = 0%)，荟萃分析显示IVT后使用替罗非班不会增加sICH的风险(OR 0.98;95% ci 0.50-1.93;p = 0.96)(图2a)。

图2使用和不使用替罗非班患者疗效结局的森林图。安全性结局包括sICH (a)、任何ICH (b)和死亡率(c)。

任何ICH

在7项研究中，任何ICH的总发病率为1036例中156例(15.1%)，其中替罗非班组444例中60例(13.5%)，对照组592例中96例(16.2%)。在评估替罗非班与任何脑出血之间的相关性时，汇总分析显示替罗非班没有增加IVT患者发生任何脑出血的风险（OR 0.94；95%CI，0.63-1.39；p=0.75）。这些研究之间没有显著的异质性（p=0.96 图2b）。

死亡率

图3使用和不使用替罗非班的患者的疗效结局(良好功能结局)的森林图

死亡率和良好功能结果的亚组分析

图4 替罗非班死亡率的亚组分析

图5 替罗非班良好功能结果的亚组分析

敏感性分析和发表偏倚

讨论

这项研究是第一个关于IVT联合替罗非班治疗AIS患者安全性和有效性的荟萃分析。在这项荟萃分析中我们认为AIS患者IVT后静脉注射替罗非班，无论是否进行EVT都是安全的，不会增加sICH、任何ICH或死亡率的风险。亚组分析显示静脉注射替罗非班可以改善良好的功能结果，尤其仅接受IVT的患者。

目前替罗非班联合肝素主要用于急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗。替罗非班仍是AIS治疗的超说明书用药，但已经在临床实践中应用于部分AIS患者。SaTIS(替罗非班在急性缺血性卒中中的安全性)试验表明，单独使用替罗非班不会增加脑梗死出血转化或脑实质性出血的风险，并显著降低死亡率。与标准的双重抗血小板治疗相比，替罗非班可降低脑出血发生率和死亡率。

一项随机对照试验评估了替罗非班在IVT后24小时内不同时间点治疗AIS的疗效。结果显示替罗非班不会增加出血和死亡等不良事件的发生率，早期给予替罗非班更有益。在EVT期间或之后经常应用替罗非班作为辅助治疗。两项研究表明替罗非班不能显著降低AIS患者的死亡率。然而最近的一项荟萃分析显示，替罗非班联合EVT可降低3个月死亡率。同样对疗效也有不同的看法。Zhao等人认为EVT联合替罗非班治疗AIS并没有改善患者3个月时的良好功能结局，而Huo等人的研究则相反。上述研究均包括一些接受桥接治疗的AIS患者。IVT对安全性和有效性结果的影响可能导致这些试验的结果不一致。IVT联合替罗非班的安全性和有效性也可能存在疑问。Zhou等的荟萃分析显示IVT联合替罗非班治疗AIS是安全的，不会增加脑出血风险和死亡率，但未分析其疗效。在此基础上，我们结合近期发表的文献分析IVT联合替罗非班的疗效。安全性结果与Zhou等人的结果一致。没有导致更高的sICH、任何ICH或死亡率，但也没有降低死亡率。疗效分析显示IVT后使用替罗非班在3个月时没有改善功能结局。由于我们的荟萃分析还包括桥接治疗后的AIS患者，因此我们对死亡率进行了亚组分析。结果表明桥接治疗联合静脉注射替罗非班可降低死亡率。尽管EVT基本上完成了血管重建，但光学相干断层扫描显示存在计算机断层扫描、磁共振成像或数字减影血管造影看不到的残余红色血栓。残余血栓可能堵塞重要的穿支动脉导致死亡。替罗非班的抗血小板作用减少了残余血栓的进一步积聚，从而降低了EVT后的死亡率。一项有利功能结果的亚组分析显示，IVT联合替罗非班比对照组获得了更好的功能结果。出现这一结果的原因是在Huo、Ma等人进行的试验中，对照组干预措施为IVT和EVT。由于EVT本身可以通过大血管再通而明显改善功能结局，替罗非班对桥接治疗的患者不能获得更积极的结果。我们推测替罗非班仍然对改善功能结果有积极作用。IVT药物包括重组组织纤溶酶原激活剂和尿激酶。Liu等研究表明尿激酶介导IVT后早期给予替罗非可减少AIS患者早期神经功能恶化，改善3个月时的神经预后。为保证IVT药物的一致性和meta分析的准确性，最终剔除了此项研究。

在临床实践中替罗非班的使用仍然很少，不像阿司匹林和氯吡格雷那样广泛。我们认为替罗非班可以在IVT后静脉注射，以0.4μg/kg/min的剂量给药30分钟，然后连续输注0.1μg/kg/min24小时，以改善功能结果。当机械取栓不成功时，介入神经学家经常使用替罗非班进行补救性治疗。先前的研究表明，在EVT期间动脉内给予低剂量替罗非班是安全的。Yi等人进行了亚组分析发现即使在EVT前接受IVT的患者，低剂量替罗非班也是安全的。结合本meta分析我们认为术中动脉内低剂量替罗非班(0.25-1 mg)和术中(或术后)立即静脉给予0.1 μg/kg/min泵点24 h可用于机械取栓失败或责任血管再通不满意的情况，无论是否在EVT前进行IVT。

结论

静脉注射替罗非班对于接受IVT的AIS患者（无论是否同时接受桥接治疗）可能是安全的。静脉注射替罗非班可降低接受桥接治疗患者的死亡率，还提高了良好功能结果的可能性，特别是对于仅接受IVT的患者。但需要更大样本量的随机对照试验进一步证实。