【中国声音】烟雾病患者血管重建术后后循环改变的长期随访研究

近期，解放军总医院神经外科医学部段炼研究团队在临床神经病学期刊《Journal of Neurosurgery》发表了题为《A long-term study of posterior circulation changes after revascularization in patients with moyamoya disease》的研究论文。本研究针对接受脑-硬膜-颞浅动脉血管贴敷术的烟雾病患者术后大脑后循环的变化进行了长期随访研究，首次证实烟雾病患者术后后循环变化的机制：后循环短期变化归因于后循环手术的实施，长期变化归因于疾病的自然进展，并证明了烟雾病易感基因RNF213 p.R4810K的突变可能是烟雾病患者后循环受累或进展的预测因子。

Bao XY, Tong HY, Wang QN, et al. A long-term study of posterior circulation changes after revascularization in patients with moyamoya disease [published online ahead of print, 2023 Apr 7]. J Neurosurg. 2023;1-6. doi:10.3171/2023.2.JNS222649

烟雾病（MMD）是一种罕见的慢性进展性脑血管疾病，其特征是双侧颈内动脉末端、大脑中动脉和大脑前动脉起始端狭窄或闭塞，并伴有烟雾状血管网的形成。根据日本MMD研究委员会的指南，MMD的明确诊断需要存在双侧颈内动脉（ICA）狭窄闭塞性病变和出现颅底异常血管网（称为烟雾血管）。大脑后动脉（PCA）狭窄闭塞性病变的出现和进展被排除在MMD的诊断标准之外。虽然据报道MMD患者PCA受累（PCI）较常见，但与前循环相比，很少有研究对MMD患者后循环的长期随访和进展进行研究。此外，PCI的自然过程和PCA状态评估的时间节点尚不清楚。与前循环相比，在初诊MMD时PCA是否已经受损或发展为“延迟性”病变尚未阐明。

因此，本研究的目的是通过收集接受脑-硬膜-颞浅动脉血管贴敷术（EDAS）治疗的MMD患者，通过对其进行长期的临床和影像学随访，结合烟雾病易感基因RNF213 p.R4810K，探讨MMD患者后循环改变的长期病程及预测因素。为烟雾病预防、诊断和治疗提供新的理论依据和诊疗参考。

本研究回顾性收集2002年12月至2011年9月在解放军总医院第一医学中心神经外科接受EDAS手术治疗的MMD患者88例。对其临床信息包括性别、入院年龄、MMD家族史、诊断时的初始症状类型进行收集随访以及对影像学数据尤其是脑血管造影（DSA）表现进行长期随访。所有患者的临床基线特征如表1所示。首次入院和手术时的平均年龄为28.1±15.0岁，其中女性47例，男性41例。在88例MMD患者中，39例（44.3%）表现为TIA，27例（30.7%）表现为脑梗塞，其中5例为枕叶梗塞，14例（15.9%）表现为出血症状，8例（9.1%）表现为非典型症状。其中48例患者进行了血清RNF213 p.R4810K的基因分型测定，携带RNF213 p.R4810K的病例的突变率为39.6%（19/48），所有突变体均为杂合突变（GA），而未检测到纯合突变（AA）。

表1

在48例接受血清RNF213 p.R4810K的基因分型测定患者中，19例出现PCI。在PCI病例中，杂合突变的发生率显著更高（5/24 [20.8%] vs 14/24 [58.3%]，p=0.008）。32例患者（32/88 [36.4%]）出现单侧（12 [37.5%]）或双侧（20 [62.5%]）狭窄闭塞性PCA病变。以脑梗塞为首发症状的病例在PCA受累病例中的发生率明显更高（14/32 [43.8%] vs 13/56 [23.2%]，p=0.044）。PCA进展在术前血管造影显示PCI的病例中发生率明显更高（20/52 [38.5%] vs 1/124 [0.8%]，p<0.001）。在14侧ICA未发生病变（Suzuki 0期）的半球中，仅1侧半球（7.1%）显示狭窄闭塞性PCA病变。在ICA病变较早期（Suzuki I至III期）的半球中，82.2%（37/45）未显示狭窄闭塞性PCA病变（PCA 1期），这与具有更晚期ICA病变（Suzuki IV至VI期）的半球形成对比，其中56.4%（66/117）没有PCA受累（p=0.002）。同样地，logistic回归分析显示，更晚的Suzuki分期是PCA进展的风险因素（表2，表3）。

表2

表3

本研究对PCA进行了短期和长期DSA随访，分别在首次手术后7.2±2.9（5.0-13.4）个月和13.5±4.6（9.3-19.1）年进行了短期和长期血管造影随访。随访期间，在21例患者（28侧半球）中观察到PCA的阶段进展。在短期随访中，21侧（11.9%）半球的PCA发生病变进展。在长期随访中，7例（4.0%）半球PCA发生病变进展，其中4例伴RNF213 p.R4810K突变，短期随访PCA分期进展较长期随访进展快。本研究进一步揭示了前循环（ICA）和后循环（PCA）之间的进展关系，在短期随访时，51/176侧（29.0%）半球的ICA发生进展，而26侧（14.8%）半球在长期随访时进展。在短期随访中，PCA狭窄闭塞性病变的进展与ICA的进展相关（p<0.001），而在长期随访中未观察到这种趋势（表4）。

表4

PCA术后狭窄闭塞进展的机制在很大程度上是未知的。本研究还发现在短期随访中，30例中有15例PCA在后路手术后发生进展，而22例未进行手术的PCA中仅有5例发生进展。基于本研究结果提出了两种假设机制来解释后路血管重建术后PCA病变的术后狭窄闭塞进展（图1）。第一种机制是由于术后颅外枕动脉向颅内血供增加，PCA及其软脑膜侧支的代偿性新侧支的供血压力减少，从而导致PCA本身的退行性病变。第二种机制是烟雾病PCA狭窄闭塞自然进程的“原发性进展性”性质，这种狭窄闭塞过程可能在术前也可能在术后发生，无论术前PCA是否存在狭窄。本研究中发现5例患者的PCA从正常进展到狭窄闭塞，这表明前循环和后循环的不同步进展。因此，PCA无病变的患者也应接受临床随访。

图1

因此，MMD患者PCA狭窄进展并不罕见，即使最初PCA是正常的，之后也有可能发生病变及进展。同时，RNF213 p.R4810K的突变可能是PCA受累或进展的预测因子。对MMD患者的PCA应进行长期随访，并及时进行手术血管重建。

第一作者简介

暴向阳副主任医师

解放军总医院神经外科医学部

主要从事缺血性脑血管病的外科治疗

中国微循环学会转化医学专委会委员，中国老年保健协会神经外科学分会委员，北京市医学会神经外科分会颅底外科学组委员

在国内较早开展烟雾病的手术治疗，在《Stroke》《J Neurosurg》《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》等杂志上发表多篇烟雾病临床论著，参与起草了《烟雾病治疗中国专家共识》，承担国家自然科学及北京市课题各1项，第一作者/通讯作者发表SCI论著17篇，累计影响因子＞80分

享受军队技术人才三类津贴，先后获得军队医疗成果一等奖和军队科技进步一等奖

王倩楠主治医师

解放军总医院神经外科医学部

主要从事脑血管疾病尤其是烟雾病的临床诊疗及基础研究

截止目前以第一作者及共同第一作者发表SCI论文11篇，单篇最高影响因子13.654分，累积影响因子54.363分

主持及参与国家自然科学基金2项、北京市首都特色临床重点课题一项

王晓鹏博士研究生

解放军医学院

一年级博士研究生，主要研究方向为出血型烟雾病的临床特点和治疗

参与国家自然科学基金2项、北京市科技计划1项、海淀区培育计划1项

截至目前共参与发表SCI论文8篇，总计影响因子42.786，其中第一作者论文3篇，总计影响因子11.704

2022年获安徽省优秀毕业生

通讯作者简介

段炼主任医师

解放军总医院神经外科医学部

主任医师，教授，博士生导师，专业技术三级

国务院政府特殊津贴和军队一类岗位津贴获得者，全军神经外科专业委员会副主任委员，中央军委保健委专家，北京神经科学学会付理事长，北京医学会神经外科委员会常委

长期从事脑血管病及脑肿瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，到目前为止共完成烟雾病颅内外血管重建手术10000余例，并收集了完整的临床资料和生物样本，疗效居世界先进水平

第一或通讯作者发表相关论文166篇，其中发表于《Stroke》等SCI杂志论文共45篇，总影响因子168.277分

承担国家自然基金、北京市首发基金重点项目、后保部重大军事专项、军委科技委重点课题、国家重点研发计划等课题14项，总研究经费2000余万元

主编出版了第一部《烟雾病》中文专著，牵头编写了《烟雾病治疗的中国专家共识》，参编中文教材2部

“烟雾病的基础与临床研究”于2012年获军队医疗成果一等奖；有关“缺血性脑损伤的诊断治疗的研究”2020年再获军队科技进步一等奖；2014年获得新华网首届“中国好医生”称号，获得科普创新奖；2019年获白求恩精神研究会白求恩式好医生奖；2019年获解放军总医院优秀博士生导师奖；连续五年入选《中国名医百强榜》缺血性脑血管病TOP10

佟怀宇副主任医师

解放军总医院神经外科医学部

脑血管病亚专科副主任

副主任医师，副教授，博士生导师

中国研究型医院学会脑血管病专业委员会委员，中国医药教育协会神经外科专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会第一届委员会委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第一届药物与生物治疗专业委员会（学组）委员

长期从事脑血管病，脊髓脊柱疾病，神经系统肿瘤的诊疗、临床教学及科研工作；在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，在国际上率先将EDAS手术应用于动脉粥样硬化性颅内外闭塞患者的治疗，获得满意疗效，并初步发现其疗效机制；目前完成烟雾病患者500余例手术，完成动脉硬化性颅内外血管闭塞患者800余例手术，特别是后者居世界先进水平

第一或通讯作者发表论文53篇，其中SCI论文13篇，单篇影响因子9.968，总影响因子46

副主编《颅颈交界区畸形—基础与外科治疗》，参编《神经外科手术精要与并发症》、《颅底肿瘤手术学》，参译《施米德克.斯威特神经外科手术学》、《神经外科手术核心技术》等

获中国人民解放军科技进步奖一等奖1项，中国人民解放军医疗成果奖二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项，北京市医学科技二等奖1项

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