《PeerJ》杂志 2023 年5月 19日在线发表美国University of Nebraska Medical Center的Garett Paul Ostdiek-Wille , Saber Amin  , Shuo Wang ,等撰写的 《对于原发灶未接受手术的脑转移瘤患者，单次分割立体定向放射外科治疗和分割立体定向放射治疗具有相同的预后和总体生存期。Single fraction stereotactic radiosurgery and fractionated stereotactic radiotherapy provide equal prognosis with overall survival in patients with brain metastases at diagnosis without surgery at primary site》（doi: 10.7717/peerj.15357.）。

背景与目的:

立体定向放射外科(Stereotactic radiation surgery, SRS)和分割立体定向放射治疗(fractional Stereotactic radiation therapy, SRT)是治疗脑转移瘤(brain metastasis, BMs)的有效方法。然而，目前尚不清楚在不考虑原发癌症下，对这些治疗方法对脑转移瘤患者的有效性和安全性如何进行比较。本研究的主要目的是利用美国国家癌症数据库(NCDB)探讨SRS和SRT治疗与脑转移瘤患者总体生存(OS)的关系。

大多数脑内恶性肿瘤是身体其他部位原发癌症的转移。据估计，8.5% - 9.6%的癌症患者发生脑转移(BMs)，但根据尸检研究，实际发生率可能更高，并因原发肿瘤类型而异。研究结果表明，脑转移发生于40% - 50%的肺癌患者、5% - 15%的乳腺癌患者、约10%的黑色素瘤患者、0.6%- 3.2%的CRC（结直肠癌）患者以及4% - 17%的晚期肾癌患者。原发癌部位可影响中位总体生存期(OS)，均在4 ~ 16个月之间。

目前脑转移的治疗包括手术切除、全脑放射治疗(WBRT)、单次分割立体定向放射外科(SRS)、分割立体定向放射治疗(SRT)、全身类固醇、最佳支持治疗以及这些治疗的组。影响脑转移患者治疗方式选择的因素包括脑转移瘤的数量和大小、组织学类型和颅外病变控制情况。多发性脑转移的患者，尤其是小于10个病灶的患者更有可能接受SRS/SRT ，而转移灶大于4厘米的患者更有可能接受手术，并在手术瘤床上进行或不进行SRT。对于孤立性脑转移患者，手术切除可改善生存结局。对于其他患者，手术切除被用来帮助改善神经功能和肿块减少 。然而，由于复发率高，手术切除很少不联合放疗。全脑放疗一直是治疗脑转移的传统方法;然而，最近的研究表明，靶向治疗如SRS和SRT在临床上可能更有益，并且辐射毒性风险更低。SRS和SRT可向特定区域提供高剂量的辐射，而不是使整个大脑暴露于辐射中。

SRS和SRT在每次剂量和使用的分割次数方面有所不同。SRS利用单次大剂量辐射，但与某些毒性相关，如放射性脑坏死(RN)或病变内出血。SRT是一种立体定向放射治疗，总剂量分为3 -5次，在不同的治疗日进行。SRT可能有助于减少与SRS相关的毒性，特别是在大脑对辐射表现出更高敏感性的特定区域。有研究报道视路(视交叉和视神经)比其他颅神经对辐射更敏感。SRT较SRS更适合用于治疗压迫或侵袭视路的肿瘤。

当考虑将SRS或SRT作为治疗计划时，辐射毒性是一个问题。这两种放射治疗最令人担忧的不良结果可能是RN（放射性坏死）。先前的研究发现，接受SRS作为BM放射治疗的主要形式的患者中，约9%在一年内发展为RN，在治疗后第2年，这一数字翻倍。RN在治疗后2- 32个月发生，患者会出现癫痫发作以及语言、运动和认知缺陷。有更大的肿瘤作为治疗靶点与更高的RN发生的可能性显著相关，但SRT降低风险的证据尚未确定，RN的减少是否可以转化为OS的获益也未确定。

因此，本研究的目的是利用国家癌症数据库(NCDB)来调查与接受SRT治疗和SRS治疗相关的因素，并评估SRT和SRS与脑转移癌症患者总生存期的相关性是否存在差异。

材料和方法:

本研究纳入了在NCDB中患有乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、其他肺癌、黑色素瘤、结直肠癌或肾癌的患者，这些患者在原发癌症诊断时已发生脑转移，并接受了SRS或SRT治疗其脑转移。我们采用Cox比例风险分析方法分析了OS，该方法在单变量分析中调整了与OS改善相关的变量。

本研究利用美国国家癌症数据库(NCDB)的数据。NCDB是美国外科医师学会和美国癌症协会共同创办的。该数据库的信息来自癌症委员会认可的机构的医院登记系统。70%以上的新诊断恶性肿瘤病例来自国家癌症数据库。由于本研究提取的数据之前已去除识别信息，因此不需要获得机构伦理审查委员会(IRB)批准。

本研究的人群包括年龄≥18岁，在诊断为乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、其他肺癌、黑色素瘤、结直肠癌(CRC)或肾癌时已发生脑转移，并接受了SRS(剂量1,500 - 2,400 Gy(1次))或SRT(剂量2,100 - 3,000 Gy(3次)和2,500 - 3,250 Gy(5次))治疗的患者。研究对象为2010年至2015年在NCDB中确诊的患者。2010年是NCDB首次收集原发肿瘤诊断时脑转移信息的年份。在原发肿瘤部位接受手术的患者被排除在本研究之外，因为我们之前的研究表明，这些患者属于一个总生存期高得多的不同队列(Amin等人，2020a)。数据库中未报告有关脑外科手术的信息。

生物效应剂量计算

1次24 Gy照射的BED10为81.6 Gy

1次18 Gy照射的BED10为50.4 Gy

1次15 Gy照射的BED10为37.5 Gy

27 Gy，3次分割照射的BED10为51.3 Gy

30 Gy5次分割照射的BED10为48 Gy

终点

总体生存期(OS)是本研究的主要结局。OS计算从诊断日期至患者死亡日期。对存活或失访的患者进行删失。本研究还纳入了接受SRS而非SRT的预测因素。这些预测因素使用比值比(OR)进行报告。

预测或解释变量

比较SRT组和SRS组患者的OS情况。其他感兴趣的变量是诊断时的年龄，包括诊断时的年龄、性别、种族、教育水平、收入、居住地点、医院类型、保险状况、查尔森/德约评分、化疗方案、原发癌类型和初次诊断的年份。是否接受SRS或SRT治疗的预测因素包括性别、种族、教育程度、收入、居住地点、医院类型、保险状况、Charlson/Deyo评分、化疗治疗情况、免疫治疗情况、原发肿瘤类型和原发肿瘤诊断年份。

结果:

共有6,961例患者符合研究标准，其中5,423例(77.9%)接受SRS, 1,538例(22.1%)接受SRT。接受SRS治疗的患者中位生存时间为10.9 (95% CI[10.5 - 11.3])个月，接受SRT治疗的患者中位生存时间为11.3 (95% CI[10.4 -12.3])个月。差异无统计学意义(Log-rank P = 0.31)。多因素Cox比例风险分析结果显示，不同治疗方案或SRS vs. SRT对总生存的影响差异无统计学意义(风险比:0.942,CI 95% [0.882 - 1.006];P =0.08)。

讨论：

本研究的目的是分析接受SRS治疗和接受SRT治疗脑转移患者的OS差异。单因素或多因素Cox回归分析均未发现放疗类型与OS改善之间有显著相关性。

在我们的研究中，接受高剂量分割放疗(SRT)的患者的中位生存期(11.3个月)略低于单一机构的数据(14.8个月)。差异可能是我们的数据包括了原发癌症为NSCLC、乳腺癌、黑色素瘤、CRC和肾癌的癌症患者。此外，该研究是基于单一研究所和小样本量。相比之下，通过这一分析发现的中位生存期(10.91个月)与之前一项研究发现的接受SRS治疗的脑转移患者的中位总生存期(10.4个月)非常相似。Minniti等人进行了一项研究，试图识别每种类型的放射治疗的神经毒性风险，因为有人建议分割SRT减少辐射对健康组织的伤害，并发现高剂量放射治疗可能更有利于控制和降低较大(>2 cm)脑转移恶性肿瘤的放射性毒性风险。此外，Putz等进一步探索了脑转移瘤的局部控制和RN风险，发现有证据表明SRT在治疗较大转移瘤中提供的益处可能也适用于较小转移瘤。根据BED10对SRS和SRT进行分层时，SRS和SRT对OS的影响差异无统计学意义，提示纳入研究的SRS和SRT高于或低于BED10 (55 Gy)同样有效。同样，Putz等的研究表明，在接受分割SRT的患者与接受单次SRS治疗的患者之间，总体生存无显著差异。有趣的是，在一项子集分析中，我们确实发现，在原发性结肠癌患者中，与SRS相比，SRT与OS改善相关。结肠癌患者的脑转移瘤通常比其他原发癌患者的脑转移瘤更大。出于安全性考虑，较大肿瘤的SRS剂量通常会降低。遗憾的是，按BED10分层后，结肠癌患者数量太少，无法进行亚组cox分析。

据我们所知，本研究首次分析了来自NCDB的数据，比较了接受SRS和SRT治疗的BM患者的特征和结局。结合目前比较两种放疗方式的研究，我们的发现为未来的研究提供了依据，以分析和确定每种治疗方式所带来的风险，从而确定在某些目前采用SRS的病例中，SRT是否实际上是更安全的治疗方案。如果大规模研究能够进一步了解脑转移瘤的数量、脑转移瘤的大小、局部复发、脑坏死和死亡原因的细节，将能够提供有用的信息。然而，我们至少证实，考虑到现有的因素，SRS和SRT在总体生存率方面没有显著差异。

本研究的优势之一是利用NCDB的大量人群，使我们能够在对接受一种治疗与OS之间的关联进行多变量分析时更好地控制不同因素。但由于NCDB数据来源的特殊性，我们无法分析特定的死亡原因、脑转移的局部控制、SRS或SRT的不良反应/放射毒性以及原发肿瘤的控制等终点。此外，我们没有以下信息:脑转移瘤的大小和数量，患者是否接受过脑转移瘤手术，以及患者是否有颅外转移。尚不清楚关于剂量均匀性以及采用的治疗技术(伽玛刀vs.直线加速器)的信息。尽管存在这些局限性，但NCDB代表了全国70%以上的新诊断癌症病例，可以说是开展大规模放射治疗结果研究的最佳数据来源。我们的分析纳入了大量多样的患者人群，因此在真实世界中获得了有意义的结果，而这在涉及多个临床机构和地点的临床试验中通常无法实现。

结论:

在本研究中，SRS和SRT对OS的影响无显著差异。SRS与SRT相比的神经毒性风险值得进一步研究。

本研究发现，接受SRT或SRS均与OS差异无显著相关性。有了这些发现，有必要进行进一步研究，以确定SRT在总体上或在特定情况下是否比SRS的毒性更小。