《Neurosurgery Clinics of North America》杂志 2023年7月刊载[34(3):319-333]美国Boise State University的Mohammed A Azab , Kyril Cole , Emma Earl 等撰写的综述《脑膜瘤药物管理。Medical Management of Meningiomas 》（10.1016/j.nec.2023.02.002 ）。

脑膜瘤是轴外最常见的良性肿瘤类型。虽然大多数脑膜瘤是良性的WHO 1级病变，但越来越多的WHO 2级病变和偶尔的3级病变显示出更大的复发率和并发症发生率。已对多种药物治疗进行了评估，但疗效有限。我们回顾了脑膜瘤的药物治疗现状，强调了各种治疗方案的成功和失败。我们还探讨了评估免疫疗法在治疗中的应用的较新的研究。

关键点

●α -干扰素、生长抑素受体激动剂和血管内皮生长因子抑制剂是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer network)批准的脑膜瘤药物治疗，但临床影响有限。

●之前试验过且失败的脑膜瘤药物治疗类别包括酪氨酸激酶抑制剂(靶向PDGFR、EGFR)、羟基脲和化疗。

●最近的基因组研究发现了对治疗有潜在影响的新驱动突变(TRAF7、SMO、POLR2A、KLF4、AKT1、PI3KCA、NF2和FAK)。

●免疫调节为脑膜瘤的治疗提供了一条有前景的途径。

引言

脑膜瘤是一种非常常见的颅内和脊髓肿瘤，起源于柔脑膜蛛网膜帽细胞（the leptomeningeal arachnoid cap cells）。危险因素包括高龄、基因突变和家族失调、电离辐射和头部创伤。脑膜瘤组织病理学分类的主要变化发生在2007年、2016年和2021年世界卫生组织(WHO)分类中，最近的研究更好地确定了该肿瘤的分子驱动因素。有15种脑膜瘤组织学变异型，大多数为WHO 1级(80%)。WHO 2016分类将脑侵袭或存在4个以上核分裂象或特定亚型作为WHO 2级不典型脑膜瘤的诊断标准，导致该级别脑膜瘤的发病率增加(15% -20%)。3级间变性脑膜瘤(1% - 3%)有3种变异，仍然罕见，但预后极差。WHO 2021分类将WHO 2级肿瘤的核分裂象修改为≥10个。脑膜瘤分类的改变影响了更具进袭性肿瘤类型的发病率，往往带来对辅助放疗的潜在广泛应用。此外，由于单纯手术和放疗的局限性，全身性治疗需要进一步进步。

在这篇综述中，我们分析了对脑膜瘤进行评估的各种药物疗法(表1)。其中许多药物的成功程度有限，结果受到研究规模小和纳入标准不同的影响。尽管有这些局限性，但之前的试验帮助我们设计了正在进行中的下一代临床试验和联合疗法，以改善脑膜瘤的治疗。我们还讨论了正在进行的临床试验，这些试验涉及用于脑膜瘤治疗的其他全身性分子疗法和免疫疗法(表2)。

表1评价脑膜瘤药物治疗的研究总结。

表2脑膜瘤全身性治疗的临床试验。

图1。NCCN指南2022第1版:脑膜瘤。

(A)新诊断脑膜瘤的治疗指南。对于小的、无症状的病变，一般建议在临床和影像学评估后观察。对于较大的无症状病变，通常建议切除，特别是当病变位于更容易接近的区域或保守治疗有潜在神经系统后果时。根据肿瘤分级，可能还建议后续放疗(RT)。如果可行，有症状的肿瘤应转诊行切除。这些患者术后需密切监测，根据肿瘤分级和切除程度可进行放疗。

(B)复发性脑膜瘤治疗指南。治疗后，患者在3、6和12个月进行增强MRI随访。一年后，每6 - 12个月进行一次磁共振检查，之后5年，每1-3年进行一次。复发的处理取决于个体因素，因人而异。例如，如果复发可切除，则可能采用手术治疗后放疗，而如果病变无法手术切除，则可能建议采用放疗或化疗或观察。a在可行的情况下，多学科参与制定治疗计划。b治疗方案的选择应基于多种相关因素的评估，包括患者特征(如年龄、一般状况评分、合并症、治疗偏好)、肿瘤特征(如大小、分级、生长速度、位置[靠近关键结构]、如果不治疗可能引起神经系统后果、症状的存在和严重程度)以及与治疗相关的因素(如手术/放疗可能引起的神经系统后果、完全切除和/或SRS完全放疗的可能性、肿瘤进展时的可治疗性、可用的外科或放射肿瘤学专业知识和资源)。术后放疗的决定也取决于达到的切除程度。推荐多学科参与制定治疗计划。对于无症状的脑膜瘤，首选观察小肿瘤，建议临界值为≦3 cm。推荐积极手术治疗和/或放疗（RT）用于有一个或多个肿瘤和/或有与治疗相关危险因素（如靠近视神经）的患者。d术后48 h内复查头颅MRI。e参见脑和脊柱肿瘤成像原理(e Principles of Brain and Spine Tumor Imaging ，Brain - A章)。f参见脑肿瘤放射治疗原理(Principles of Brain Tumor Radiation Therapy，Brain - C)。gWHO 1级=良性脑膜瘤;WHO 2级=不典型脑膜瘤;WHO 3级=恶性(间变性)脑膜瘤。h考虑降低5 - 10年后的随访频率。i对于WHO 3级脑膜瘤，以及任何级别的因复发而接受治疗或接受全身性治疗的脑膜瘤，可能需要更频繁的影像学检查。参见脑和脊髓肿瘤系统治疗原理(Principles of Brain and Spinal Cord Tumor Systemic Therapy，Brain - D)。对于无症状的脑膜瘤，对小肿瘤（建议临界值≦ 3 cm）首选采取观察。对于有一个或多个与肿瘤相关和/或与治疗相关的危险因素（如靠近视神经）的患者，建议采用手术和/或放疗的积极治疗。脑肿瘤放射治疗原则:WHO 1级脑膜瘤可采用分割适形放疗，剂量为45- 54 Gy。对于接受放疗的WHO 2级脑膜瘤，治疗应针对大体肿瘤(如果有)、手术瘤床和边缘(1 - 2 cm)，剂量为54 -60 Gy，分1.8 - 2.0 Gy次。如果没有脑侵袭的证据，考虑限制脑实质边缘外扩。

当前的药物治疗

现行的美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(图1)在支持原发性和复发性脑膜瘤的医疗选择方面有限。对于2级脑膜瘤和3级脑膜瘤，单纯最大安全全切除或随后放疗的5年无进展生存率(PFS)分别为74% - 100% 和15% ~ 57% ，但据报道，药物治疗对这些病变的益处通常较小。对于不能通过手术或放疗治疗的复发性脑膜瘤，现行NCCN指南仅推荐3类在临床试验中部分获益的化疗药物。这些药物包括α -干扰素、生长抑素受体激动剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。早期试验和失败的脑膜瘤药物疗法包括酪氨酸激酶抑制剂(靶向PDGFR、EGFR)、激素受体、羟基脲和化疗。缺乏广泛可用的随机对照试验限制了我们对脑膜瘤全身性治疗的了解。

血管生成途径抑制剂（Angiogenic Pathway Inhibitors）

据报道，79%的脑膜瘤中有VEGF免疫染色阳性，并与微血管密度和肿瘤分级相关。VEGF靶向药物贝伐珠单抗已在数项研究中进行评估，结果显示中位PFS为26周- 17.9个月，6个月PFS (PFS-6)为37.5% - 85.7% 。然而，在这些研究中，肿瘤分级、伴随治疗和突变谱存在异质性。其他血管生成抑制剂也在试验中。在12例WHO 2级脑膜瘤患者中对伐他尼（vatalanib）(PTK787)进行的一项2期试验(靶向VEGFR2和PDGFR2)显示，1例患者达到影像学缓解，9例患者达到疾病稳定，总体PFS-6为46% 。另一项纳入25例患者的研究显示，WHO 2级脑膜瘤和3级脑膜瘤的PFS-6分别为64.3%和37.5%。靶向VEGFR和PDGFR的舒尼替尼（Sunitinib）在36例2级和3级脑膜瘤患者中显示出疗效。4例患者出现瘤内出血。最近的一项研究表明，在WHO 2级和3级脑膜瘤中，VEGFR2表达与PFS和总生存期(OS)相关，这提示VEGF可能是脑膜瘤的生物标志物，但可能不是治疗的唯一靶点。

酪氨酸激酶受体抑制剂（Tyrosine Kinase Receptor Inhibitors）

已在脑膜瘤中对伊马替尼(（Imatinib）靶向PDGFR)、厄洛替尼（erotinib）和吉非替尼（gefitib）(靶向EGFR)进行了评估，但显示出有限的疗效。PFS- 6的范围为28% - 44%，中位PFS范围为8周- 5个月。一项评估伊马替尼治疗1级和2级脑膜瘤的研究显示，PFS为2个月，PFS-6为29.4% 。对EGFR抑制剂在25例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者中进行的2项研究的汇总分析显示，2 - 3级脑膜瘤的PFS-6为29%，OS-12为65%。

羟基脲（Hydroxyurea）

羟基脲在脑膜瘤中已得到广泛研究。作为一种细胞周期进展的核糖核苷酸还原酶抑制剂发挥作用。患者的中位PFS为10- 80周，PFS-6为3%- 10%。羟基脲在多项试验中也被用作联合治疗，一些试验包括放疗-，其他试验涉及钙通道阻滞剂。对60例有影像学进展的1级脑膜瘤患者开展的一项研究表明，35%的患者疾病稳定，65%的患者疾病进展，中位PFS为4个月。另一项纳入13例1级和2级脑膜瘤患者的研究显示，10例患者的疾病稳定，中位PFS为72.4个月。我们的团队在一项前瞻性试验中证明羟基脲联合维拉帕米（verapamil）治疗的7例2级和3级脑膜瘤患者获益有限，40例患者的中位PFS为8个月，PFS-6为85%。这些结果令人失望，因为临床前模型显示这一联合用药具有很强的疗效。

激素受体靶向药物

由于女性脑膜瘤的发病率高于男性(2∶1)，激素介导的肿瘤发生机制可能提供了一个有效的靶点。在使用甲地孕酮（megestrol）后，9例患者(大多数为1级肿瘤)的影像学疾病稳定，但随访时间较短，这一结果受到限制.醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate）和米非司酮(mifepristone）已在多项试验中进行过研究，但未取得太大成功，最近的几项系统综述发现其益处的证据有限。

化疗

多项研究评估了脑膜瘤的全身化疗。一项研究在14例3级脑膜瘤患者中评估了术后联合环磷酰胺、阿霉素(多柔比星)和长春新碱(CAV疗法)[ cyclophosphamide, adriamycin (doxorubicin), and vincristine (CAV therapy)]。结果显示，中位PFS为4.6年，PFS-6为6%。另一项研究纳入了16例使用烷化剂替莫唑胺治疗的难治性脑膜瘤患者，结果显示中位PFS为5个月.拓扑异构酶抑制剂伊立替康(The topoisomerase inhibitor irinotecan)和DNA结合剂曲贝替定（trabectedin）也显示出有限的获益。对多种化疗药物(即卡莫司汀、洛莫司汀、顺铂、柔红霉素、达卡巴嗪、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱和依托泊苷)[multiple  chemotherapeutic agents (ie, carmustine, lomustine, cisplatin, daunorubicin, dacarbazine, paclitaxel, temozolomide, topotecan, vincristine, and  etoposide)]进行的体外研究显示，在临床上可达到的剂量策略下，细胞抑制作用有限，这为化疗对脑膜瘤的效果有限提供了一个可能的解释。

生长抑素类似物

一些生长抑素类似物，包括奥曲肽、长效释放(LAR)奥曲肽(善龙Sandostatin LAR)和帕瑞肽（pasireotide），已经在脑膜瘤中进行了评估。生长抑素可抑制多种神经内分泌激素，并可能靶向脑膜瘤上的生长抑素受体。一项研究纳入了接受Sandostatin LAR治疗的16例复发性脑膜瘤患者，结果显示，中位PFS为5个月，PFS-6为44%，中位OS为7.5个月7。约1 / 3的患者达到局部控制。另一项研究纳入了34例使用帕瑞肽（pasireotide LAR）治疗复发性脑膜瘤的患者，结果显示PFS-6为17%，中位PFS为15周。也有研究将奥曲肽作为单药治疗或联合治疗。

脑膜瘤的基因组研究

识别脑膜瘤的分子特征有助于对预后进行分层，并制定合理的靶向治疗。几项影响较大的研究阐明了脑膜瘤亚型(TRAF7、SMO、POLR2A、KLF4、AKT1、PI3KCA、NF2、FAK)的新驱动突变对靶向治疗的影响(图2和图3)。其他研究帮助改善了根据突变谱对肿瘤分级的分层，并根据基因组谱预测了潜在的可药物靶点。脑膜瘤的基因组分析提供了更好的靶向治疗方案;然而，这些方法并不是在所有机构都能广泛使用，而且预测的治疗方法也并非总是得到验证。

图2。脑膜瘤的主要驱动突变(A)复发性NF2、AKT1、SMO、TRAF7、KLF4和PIK3CA突变共同存在于80%的I级脑膜瘤中。AKT1、KLF4和PIK3CA的突变与TRAF7重叠，但并不相互重叠，并且主要以与NF2和SMO互斥的模式发生。仍不清楚20%脑膜瘤的致癌驱动基因突变。(B)脑膜瘤中复发性染色体拷贝数改变。与I 级脑膜瘤相比，在高级别脑膜瘤中观察到染色体臂水平获得(红色)和丢失(蓝色)的频率增加。5号多体见于I级脑膜瘤的血管瘤亚型。

脑膜瘤的突变

脑膜瘤分子分型的改进可能有助于扩大药物治疗的作用，并更好地解释许多早期临床试验的有限成功。部分低级别脑膜瘤会出现非特征性的进展或复发，但原因不明。风险评分在识别独特的脑膜瘤亚型(包括高危WHO 1级肿瘤和低危WHO 3级肿瘤)方面可能显示出希望。Nassiri及其同事开发了包含4个共识分子表型组(免疫原性、良性NF2野生型、高代谢和增殖)的分类系统，与目前的分级系统相比，该分类系统更准确地预测了结局。他们的研究揭示了群体特异性蛋白靶点，并揭示了“免疫原性”表型与较好的临床结局相关。Schmidt及其同事发现了8个与不良预后相关的差异表达基因(如PTTG1和LEPR)。传统上，NF2与脑膜瘤的发病机制有关;然而，最新研究改进了对进袭性较高脑膜瘤的预测。40%- 60%的散发性脑膜瘤存在NF2突变，因此导致NF2突变和非NF2突变分子类别。NF2突变除了有丝分裂重组、单个缺失和多外显子缺失之外，主要是chr22q杂合性缺失和其他等位基因的NF2突变。多项研究表明，脑膜瘤复发与CKS2、UBE2C、TFPI2、DREAM复合体、PI3K-AKT、细胞外基质的信号传导改变和细胞因子-趋化因子信号突变相关。3级脑膜瘤的另外几个变化(H3k27me3、TERT启动子和CDKN2A/B)预示预后恶化。TERT启动子突变与1级进行性复发相关。非NF2突变类别包括PD-1 -1/PDL-1、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO和PI3K突变，这些突变与疾病进展和复发相关。此外，chr1p/14q联合缺失和转录因子突变与脑膜瘤复发相关，而chr1p和chr6q缺失与疾病进展相关。

辐射诱发的脑膜瘤与NF2基因重排、chr1p和chr22q丢失、局灶性基因突变减少以及同源重组修复机制内的失败相关。关于脑膜胚胎起源的研究已经揭示了旁轴中胚层生物标志物(AKT、KLF4、SMO和POLR2A)和神经嵴生物标志物(NF2)，以及前列腺素D合酶阳性脑膜瘤前体细胞中的胚胎时间线。其他研究已经在脑膜瘤中发现了保持较高体细胞突变负荷、DNA甲基化、FOXM1表达和TERT启动子突变的影像组学标签。最后，几项研究确定了与脑膜瘤复发和进展相关的表观遗传因素。

图3。脑膜瘤的遗传驱动因素和潜在的可作为靶点的突变。

脑膜瘤免疫调节

在免疫学方面，脑膜瘤主要由肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)以及T细胞和肥大细胞组成。值得注意的是，Proctor及其同事阐明了M2型TAMs与复发相关。Grund和他的同事发现了一个脑侵袭性脑膜瘤的亚群，在脑瘤界面有TAMs或其他小胶质细胞，这表明巨噬细胞的驱动作用。高级别脑膜瘤维持外周髓源性抑制细胞(MDSCs)和PD-L11单核细胞增加。相比之下，低级别脑膜瘤维持了更多具有MDSC标志物的“MDSC样”单核细胞，但没有T细胞抑制活性，有功能的MDSC总体增加。这些发现提示MDSCs在脑膜瘤的诱导中起关键作用。CD4+和CD8+细胞上PD-1和PD-L1的表达与肿瘤分级成正比。PD-L1已被证明可预测较差的结局，并与进展和复发相关。调节性T细胞密度增加也与复发相关，细胞毒性肿瘤浸润淋巴细胞水平升高与PFs延长相关。此外，脑膜瘤位置可能影响T细胞浸润。例如，Zador及其同事发现，颅底1级脑膜瘤中的溶瘤gamma -delta T细胞多于凸面脑膜瘤.相反，Kosugi及其同事发现海绵窦脑膜瘤的免疫细胞浸润低于凸面脑膜瘤。

肥大细胞(mast cell)已在大多数高级别脑膜瘤中被发现，其主要位于血管周围区域，并与瘤周水肿和脑膜瘤侵袭性相关。值得注意的是，与非分泌型肿瘤相比，分泌型肿瘤表现出肥大细胞水平增加和水肿。与颅底脑膜瘤相比，1级凸面脑膜瘤维持了更多的活化肥大细胞。此外，树突状细胞提示预后较差，并且这些肿瘤中的树突状细胞密度与B细胞密度成反比。B细胞消失可能导致更差的结局。

脑膜瘤突变产生新抗原，这些新抗原被抗原呈递细胞(APCs)识别并转移到主要组织相容性复合物分子。可溶性新抗原/APC复合物通过脑膜淋巴管(也归巢于T细胞、B细胞和树突状细胞)到达颈深淋巴结。类淋巴系统通过动脉周围通道流入颈深淋巴结，尚不清楚其贡献。脑膜淋巴管比动脉旁通道宽得多，提示可溶性新抗原/APC复合物更容易通过。脑膜瘤还可能增加对脑血管内蛋白质的通透性，提示免疫调节机制失去保护作用，并增加对免疫清除的易感性。

新方法/临床试验

免疫检查蛋白(CTLA-4、PD-1、PD-L1)一直是脑膜瘤治疗方案中的主要靶点。Gelerstein及其同事描述了1例接受纳武利尤单抗（nivolumab）治疗的患者，随后脑膜瘤体积缩小。Nidamanuri及其同事描述了一个回顾性队列，该队列包括3例脑膜瘤患者，这些患者均维持PD-1或PD-L1表达，并接受了派姆单抗或纳武利尤单抗（ pembrolizumab or nivolumab）治疗。中位PFS为2年，中位OS为3年。在一项2期研究中，Bi及其同事发现，在手术和放疗后复发的高级别脑膜瘤患者中，纳武利尤单抗的耐受性良好。患者的肿瘤突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞维持在低水平，一些患者似乎从中获益。然而，总体而言，纳武利尤单抗未能改善6个月PFs 。已有多项临床试验评估了免疫疗法的有效性。其中包括评估派姆单抗对复发或残留的高级别脑膜瘤的影响(NCT03279692)，以及派姆单抗和立体定向放射外科对1- 3级和复发性脑膜瘤的影响(NCT04659811)。纳武利尤单抗(Nivolumab)联合或不联合伊匹单抗(ipilimumab)和外照射放疗也正在研究用于治疗复发性高级别脑膜瘤(NCT02648997)。另一项多机构试验正在使用纳武利尤单抗和立体定向放射外科联合或不联合伊匹单抗治疗高级别脑膜瘤(NCT03604978)。正在研究的其他药物包括正在与质子疗法一起试验的阿维鲁单抗(avelumab)，用于治疗复发性放疗/难治性脑膜瘤的手术(NCT03267836)，以及正在寻求成功治疗进展性或复发性脑膜瘤的卡博替尼(cabozantinib) (NCT05425004)。更多的临床试验旨在靶向脑膜瘤的特定突变。Alliance A071401 2期试验(NCT02523014)旨在使用SMO、AKT或NF2抑制剂治疗携带这些特定突变的脑膜瘤。

总结

总体而言，由于我们对分子亚型和生物标志物的理解不断提高，脑膜瘤的药物治疗和分子靶向治疗发生了巨大变化。这些因素可能会改善临床试验患者的选择。此外，新的免疫调节疗法为脑膜瘤的治疗提供了希望，尤其是与传统疗法的联合治疗。