《Translational Psychiatry》杂志 2023 年4月36日在线发表美国N C R McLaughlin , J F Magnotti  , G P Banks , 等撰写的《伽玛刀治疗难治性强迫症:毁损灶大小、位置和临床反应的神经影像分析。Gamma knife capsulotomy for intractable OCD: Neuroimage analysis of lesion size, location, and clinical response》（doi: 10.1038/s41398-023-02425-2.）。

2-3%的人患有强迫症（Obsessive-compulsive disorder，OCD）。1 / 3的患者对常规疗法反应不佳，对于一个亚组，伽玛刀内囊毁损术(gamma knife capsulotomy，GKC)是一种选择。我们通过罗德岛州普罗维登斯的(巴特勒医院/罗德岛医院/布朗大学阿尔珀特医学院)和巴西圣保罗大学)[Providence, RI (Butler Hospital/Rhode Island Hospital/Alpert Medical School of Brown University) and São Paulo, Brazil (University of São Paolo). ]的成熟项目，研究了既往接受过GKC治疗的患者的病变特征。

背景：

强迫症(OCD)影响着世界人口的2-3 %，并与严重的损害和痛苦有关。它的侵扰性、引发焦虑的强迫和仪式化的冲动是令人痛苦的（intrusive, anxiety-provoking obsessions and ritualized compulsions are distressing），可以使人丧失能力。该病通常发病年龄早、病程长、缓解率低，这些因素共同导致了高水平的经济负担、自杀倾向和过早死亡。强迫症的一线治疗包括药物和认知行为治疗，但约20%的患者患有难治性疾病。尽管有各种常规和强化治疗，但这些患者通常有慢性、严重和致残的症状。对于这类强迫症患者的一个亚组，神经外科手术是一个公认的和循证的治疗选择。

重度、难治性强迫症的神经外科治疗方案包括立体定向消融术(前扣带回毁损术、内囊前肢毁损术、边缘叶白质毁损术)和深部脑刺激术(DBS)。这些操作的治疗基础来自于对OCD中已知存在于前额叶-皮质下环路(如前扣带回皮质(ACC)、眶额叶皮质(OFC)和尾状核)的异常活动的中断或调节。神经影像学研究发现，随着药物治疗和心理治疗，这些回路发生了变化，表明它们在强迫症的发病机制中发挥着重要作用。例如，内囊毁损术包括损害内囊前肢(ALIC)内连接前额叶皮质与丘脑和基底神经节的白质通路。与上述机制一致，这一过程使ACC、OFC和尾状核的代谢正常化，与临床改善相关。

Leksell率先使用立体定向放射外科，如伽玛刀(GK)协议，以创建靶向毁损灶，其一些优势包括能够创建毁损灶，而无需手术切口和物理脑穿透。自20世纪50年代初开始以来，已有几个研究小组使用放射外科内囊毁损术治疗强迫症。症状缓解(定义为耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive - Compulsive Scale, Y-BOCS)评分降低≥35%)通常见于50%- 60%的患者。

与任何立体定向手术一样，GK后内囊毁损术(GKC)的疗效在很大程度上取决于神经解剖定位。GKC靶点在过去几十年中不断发展，主要是基于经验观察。一个趋势是将重点放在ALIC的更腹侧部分，而不是像在最初的系列中那样，在冠状位的整个高度上。这种所谓的“伽马腹侧内囊毁损术”(gamma ventral capsulotomy，GVC)保持了相似的疗效，但副作用有所改善。一项独特的假手术对照随机研究提供了进一步支持GVC的证据。然而，由于这些操作相对不常见，即使在有经验的中心，因此在优化毁损靶点方面的进展仍然有限。

为了解决这一局限性，我们应用定量方法分析了手术后的结构成像和临床数据，以了解ALIC靶向大小和位置的变化对临床结果(即强迫症症状的变化)的影响。通过合并两家经验丰富的强迫症治疗中心多年来的数据，我们聚集了一个足够大的队列进行统计分析。我们研究了GVC毁损灶的大小和位置与症状结局的相关性，以提高我们对与临床变化相关的神经回路的理解。通过这种方式，我们试图最大限度地从历史经验中获益，以指导未来的靶向策略并改善结局。基于先前的研究，我们假设冠状面内囊的下半部是减少强迫症症状最有效的靶点（ Based on prior research, we hypothesized that the bottom half of the internal capsule in the coronal plane would be the most efficacious target to produce OCD symptom reduction.）。

材料和方法

选取26例接受GKC靶向内囊前肢腹侧一半[the ventral half of the anterior limb of the internal capsule (ALIC)]的患者，在T1图像上追踪毁损灶，将masks转化为MNI空间。采用基于体素的毁损灶-症状映射来评估毁损灶位置对Y-BOCS评分的影响。建立一般线性模型，比较沿ALIC不同轴向的毁损灶大小/位置与Y-BOCS评分变化高于或低于平均值之间的关系（General linear models were built to compare the relationship between lesion size/location along different axes of the ALIC and above or below-average change in Y-BOCS ratings.）。

参与者

两个参与机构都获得了IRB的批准，可以共享和共同分析数据，并从参与者那里收集了知情同意。回顾性分析26例(女9例，男17例)接受双侧GVC治疗的重度及难治性强迫症患者的临床资料。接受GVC的选择标准包括:尽管接受了基于证据的暴露和反应预防方法治疗(>20小时:干预1:1或因疾病严重而无法参与治疗)和多项药理学试验(5 -羟色胺再摄取抑制剂(SRI)和氯丙咪嗪试验，氯硝西泮和神经安定剂强化治疗（Selection criteria to receive GVC included a history of severe, unremitting OCD despite treatment with evidence-based exposure and response prevention methods (>20 h of 1:1 intervention or inability to engage in therapy due to severity of illness) and multiple pharmacological trials (serotonin reuptake inhibitor (SRI) and clomipramine trials, clonazepam, and augmentation with a neuroleptic)。

纳入这项回顾性靶向结局研究的要求是有随访的临床和影像学数据。这些手术于2003- 2014年在São Paulo大学(USP;n = 14)或巴特勒医院/罗德岛医院/布朗大学阿尔珀特医学院(BH/RIH;n = 12)。来自USP的14名参与者包括之前报告的随机临床试验(RCT)的12名参与者中的11名和早期先导试验的5名参与者中的3名。本分析未纳入的1例RCT和2例先导性试验参与者因无法获得随访影像学资料而被排除。来自BH/RIH的12例参与者来自临床样本，并且能够回来进行长期随访。

放射外科治疗

两家机构的最初在BH/RIH建立，在USP采用的放射外科靶点一致。USP和BH/RIH成员共同定义了USP。在此期间，各机构之间的持续合作和频繁沟通确保了一致性。手术在罗德岛医院的伽玛刀U和C型上进行，在圣保罗医院(附属USP)的伽玛刀B型上进行。GVC放射外科治疗计划由两个4 mm的等中心点组成，双侧垂直堆叠("双靶点")[ The GVC radiosurgical plan consisted of two 4-mm isocenters placed in a vertically stacked configuration bilaterally (“double shot”)]。

在轴位平面上，等中心点均位于前连合后缘前方8 - 10 mm的ALIC内。在冠状位上，成对的腹侧等中心点双靶点位于内囊的腹侧部分，与腹侧纹状体的上侧面相邻[In the axial plane, the isocenters were located within the ALIC, 8–10 mm anterior to the posterior border of the anterior commissure. In the coronal plane, the ventral isocenter of the double-shot pair was placed in the ventral portion of the capsule, bordering the superior aspect of the ventral striatum]。

在同一平面上，成对靶点的背侧靶点的背侧边缘通常在内囊中部的附近，直接位于腹侧靶点的上方（In the same plane, the dorsal border of the dorsal shot of the pair was typically near the mid-portion of the capsule, directly superjacent to the ventral shot.）。

因此，在50%等剂量线内的预期毁损灶占据内囊腹侧的1 / 3至1 / 2（Thus the intended lesion, within the 50% isodose line, occupied the ventral one-third to one-half of the capsule.）。50%等剂量点处方剂量为90 Gy，最大等剂量点为180 Gy。

影像学和临床资料

在随访时，患者在1.5T (USP)或3T (BH/RIH)扫描仪上接受了高分辨率T1 MRI序列。采用耶鲁-布朗强迫症状量表(Y-BOCS)评估患者的强迫症症状严重程度，并追踪其从术前水平下降的百分比。

由2名评分者(GPB、PN)在不知晓患者信息的情况下，使用3D Slicer软件在T1图像上手动描记lesion masks。所有扫描均开窗至同一平面，并根据明确存在消融组织的情况追踪毁损灶，局部信号与脑脊液相当(图1)1)。lesion masks由一名经验丰富的神经心理学家(NCM)检查、编辑和批准，NCM也不知晓患者的应答状态。通过计算两名评分者 lesion masks相似度的Sørensen-Dice指数以及病灶总体积之间的Pearson相关性来评估评分者间的可靠性。用毁损灶体积差异百分比的中位数来量化评分者之间的病变大小差异;对于每个体积，我们根据两种体积的平均值来衡量评分者之间的大小差异[(v1 - v2) / mean(v1,v2)]。只有由两位评分者判定为毁损的体素被包含在最终的mask中。使用将受试者T1体积映射到MNI空间(使用AFNI @auto_tlrc)的变换矩阵，从患者的扫描到标准MNI152 2009 1 mm模板进行线性变换(使用AFNI 3dAllineate)(图2)。

结果

该样本中69%为完全应答者(强迫症改善≥35%)。毁损灶发生在靶区域内的任何地方与临床改善相关，但建模结果表明，病变发生在后方(更接近前连合)和背侧(更接近ALIC中部)与最大的Y-BOCS减少相关[Lesion occurrence anywhere within the targeted region was associated with clinical improvement, but modeling results demonstrated that lesions occurring posteriorly (closer to the anterior commissure) and dorsally (closer to the mid-ALIC) were associated with the greatest Y-BOCS reduction]。Y-BOCS减少率与毁损灶总体体积无相关性。

讨论

我们汇总了来自GKC的两家主要强迫症治疗研究中心的难治性强迫症手术数据，以了解毁损灶位置和症状转归之间的关系。我们的结果表明，(在冠状面观察)毁损包括内囊背侧-腹侧范围的中间1 / 3与最大的改善相关（Our results demonstrate that lesions including the middle third of the dorsal–ventral extent of the capsule (as viewed in the coronal plane) were associated with the greatest improvement.）。

临床结果

在我们的分析中观察到的缓解率(69%)与使用类似的靶向和剂量策略的当代GKC研究一致。本研究纳入了所有有随访影像学资料的患者，但USP研究中的受试者是他们组之前先导试验和双盲、假对照随机临床试验中纳入的受试者的一个子集。此外，BH/RIH患者是先前报道的患者的一个子集。应答率分别为60%(3/5)、58%(7/12)和55% (22/40);因此，虽然本研究的应答率略高于父母的研究，但它们具有可比性。

随着放射外科靶向方法的发展，内囊毁损术引起的不良事件数量已经减少。报告的不良事件包括头痛、轻躁狂、体重增加和其他一些不良事件（Reported adverse events include headache, hypomania, weight gain, and a few other）。然而，最令人担忧的是放射性额叶水肿引起的额叶认知行为功能障碍，包括淡漠、疲劳、去抑制、记忆困难和谵妄[radiation-induced frontal lobe edema causing frontal cognitive-behavioral dysfunction including apathy, fatigue, disinhibition, memory difficulties, and delirium]。瑞典研究小组使用较高辐射剂量(180 - 200 Gy)和较大毁损灶体积(3或4个等中心点，每个4 mm，旨在覆盖大部分ALIC)的早期系列报告称，5/9(56%)患者有症状的额叶水肿，3(33%)[27]患者有长期影响。在随后的系列研究中，来自同一组的其他患者报告了4/8(50%)患者的相同不良反应。后一项研究的进一步分析表明，较高的辐射剂量(如双侧≥3个等中心点，最大剂量为180 Gy)或重复操作最有可能产生这些不良事件。

较低的辐射剂量和较小的毁损灶产生的不良事件较少。USP先导性试验(2个等中心，180 Gy最大剂量)报告了1例患者的暂时性头痛，无长期不良事件，他们的较大RCT报告了1例患者的额水肿，该水肿也消退，无长期后遗症。在这两个部位，有4例患者出现了囊肿，其中1例需要额外的神经外科治疗来引流并随后切除囊肿。对这两个样本的患者进行的神经心理测试表明，所测试的所有运动和认知功能都是稳定的，并且在一些认知领域实际上有所改善。近期的Sheehan(1个等中心点，140 ~ 160 Gy)(2013)和Kondziolka(2个等中心点，140 ~ 150 Gy)(2011)也未观察到不良反应。

因此，现有证据提示，降低辐射剂量(无论是通过减小毁损灶大小还是最大剂量，或者两者兼有)可降低不良事件负担。然而，似乎还存在一种竞争性趋势，表明辐射剂量降低会降低疗效。在既往报道的BH/RIH队列中，虽然平均随访时间不到1年，但仅1/15(7%)的患者接受4 mm的单靶点治疗。与USP和BH/RIH队列不重叠的多中心队列也表明，使用2个靶点(vs. 1个靶点)的治疗与结局显著改善相关。我们的研究小组(BH/RIH和USP)在最近的一系列患者中也观察到，在ALIC最腹侧放置单靶点治疗的应答率较低，为0/11，这可能是由于毁损灶位于腹侧。即使在放射外科计划一致的情况下(如本文给出的数据)，放射生物学和可能的血管显微解剖的差异也会导致毁损灶大小的差异。

靶点优化

我们的结果为评估无论是使用消融手术还是深部脑刺激(DBS)的立体定向干预OCD的最佳靶点提供了机会。正如消融手术关注的是ALIC的腹侧部分，基于经验证据和神经解剖学，DBS领域在很大程度上也做了同样的。更好地理解最佳靶点将使治疗变得越来越精确，从而实现更大的治疗窗和更低的不良事件特征。

本研究纳入的队列规模相对于许多其他精神神经外科毁损灶研究较大，但从统计学角度来看仍有局限性。由于大多数患者的症状得到改善，并且所有患者的靶向治疗方式相似(位于ALIC腹侧1 / 3至1 / 2)，因此靶向区域内的毁损灶损伤与改善在统计学上相关。但即使有这一局限性，毁损灶空间发展的自然变异产生了足够的变异性，以观察背/腹效应;毁损灶延伸至靶区域的背侧部分，在冠状位上靠近ALIC的中部，与改善的相关性更强。

对这一关联的一个诱人的检验，特别是考虑到上述关于更集中的治疗计划的讨论，将毁损灶仅局限于ALIC的中间区域，而不包括更腹侧的部分。但之前使用该策略的经验提示它是不够的，因为仅1/15(7%)在ALIC中部接受了单靶点治疗的患者，是有应答者。这可能是由于靶点的大小和位置与经过该区域的路径有关。虽然随着随访时间的延长，应答有可能增加，但不太可能有大量患者转为有应答者。在该样本中，在原有背侧毁损灶的基础上增加腹侧毁损灶可使54%的样本达到临床缓解(包括完全缓解和部分缓解)。如上所述，仅以单个4 mm等中心点靶向最腹侧区域可能也不够。结合既往研究的经验和我们目前的结果，在我们能够有效地个体化靶向之前，我们的解释是，有效的毁损灶可能需要覆盖ALIC的腹侧一半。

除了背侧-腹侧的考虑外，我们的结果还涉及前后优化。至少在右侧大脑半球，我们的模型提示，在靶点区域的后部(前连合(AC)的8 mm以内)发生毁损灶有益。针对强迫症的DBS研究经验地观察到，在最近的一些系列研究中，在终纹床核区域的AC附近，甚至只是AC的后方，也有类似的益处[DBS studies for OCD have empirically observed a similar benefit when targeting close to the AC [9] with some recent series aiming at or even just posterior to the AC in the region of the bed nucleus of the stria terminalis ]。如果非常接近AC给定的结构(如不应被破坏的穹窿)，将更难放置毁损灶，但我们的数据显示了在毁损操作中接近AC概念的重要性。这种接近可能允许关键的白质通路在更紧密的区域内参与，然后再进一步展开，就像下一节讨论的那样。

这些关于靶向的经验可以扩展到放射外科方法之外。其他内囊毁损术的毁损灶模式，如MRI引导的聚焦超声或激光间质热治疗将有自己的剂量考虑，但可以受益于这种靶向方法。

网络方面的考虑

越来越多的人意识到，诸如神经外科手术这样的靶向治疗应该被认为是针对一个有症状的网络，而不是针对大脑中孤立的功能失调区域。从这个角度来看，我们的手术靶点是白质靶点，位于投射到更广泛症状网络的通路的关键枢纽或十字路口。因此，适当的干预，尽管针对性很窄，但可以影响整个大脑的几个关键区域。最近的神经解剖学工作已经证明了一些用于立体定向治疗强迫症的脑靶点之间的关系，包括腹侧ALIC、腹侧纹状体、丘脑底核区域和中脑被盖。虽然这4个靶点都涉及一些独特的通路，但这4个靶点共有的一个主要通路是从眶和/或背内侧前额叶皮质到丘脑底核(STN)区域的超直接通路。运动皮层和STN之间的类似超直接连接的结合是DBS治疗运动障碍反应的关键[Recent neuroanatomical work has demonstrated the relationship between a number of brain targets used for stereotactic procedures treating OCD, including the ventral ALIC, ventral striatum, subthalamic region, and midbrain tegmentum . Though all four targets engage some unique pathways, one major tract common to all four is the hyperdirect pathway from the orbital and/or dorso-medial prefrontal cortex to the subthalamic nucleus (STN) region.  Engagement of analogous hyperdirect connections between the motor cortex and STN is emerging as critical for the response observed in DBS for movement disorders ]。

我们研究的靶区，尤其是它的背侧(与反应最显著相关)，可能靠近最近一项欧洲多中心的DBS治疗OCD的研究中确定的症状反应的中心通道。作者认为该束包含从背侧前扣带回皮质(dACC)到STN的超直接纤维。由于dACC本身是OCD(即扣带回毁损术)的有效毁损灶靶点，dACC超直接假说提供了一种简单的方法来连接dACC和腹侧ALIC的干预。

本研究中靶区的腹侧包含连接腹内侧前额叶和眶额叶皮质的纤维束，可能代表来自这些前额叶区域的类似超直接通路纤维。该系统的调节可能对这些患者常见的情绪改善有更直接的作用，这在之前的试验中得到了证明。DBS治疗抑郁症的纤维束成像研究已经证明了连接腹侧/内侧/眶皮质区和腹侧中脑的纤维束的重要性[ Tractography studies in DBS for depression have demonstrated the importance of tracts connecting this ventral/medial/orbital cortical region with the ventral midbrain]。事实上，直接电刺激OFC可以产生情绪的提升。这些汇聚的证据提示，内囊最腹侧区域的纤维束可能是该区域病变产生情绪高涨效应的主要原因。

在这一领域的未来工作将扩展这些网络概念，使其超越对患者共同反应通路的理解，从而理解单个患者的特定回路功能障碍。随着我们更好地理解OCD中功能失调的网络以及它们之间的联系，这种“精准医学”方法将有助于进一步细化神经外科手术的靶点。这种个体特异性至关重要;虽然在ALIC中束组织的一般拓扑结构是一致的，但先前的研究表明，对于这些束在内囊内的确切位置，个体之间存在高度的差异。

前瞻性研究的靶应该是对参与者进行纵向评估，以确定立体定向损伤或DBS后网络变化随时间的演变。这些知识可以应用于目前使用的技术，以识别和靶向特定的纤维束，以改善结局。此外，它还可能指导针对类似电路的微创手术的开发。例如，目前的强迫症研究正在使用经颅磁刺激、脉冲超声和低剂量放疗在不产生病变的情况下对离散靶点产生局部变化。此外，改进的基于回路的干预措施(侵袭性或非侵袭性)可能更好地加强术前被证明无效的后续行为治疗。这些改变的途径不太可能是强迫症独有的，但与其他焦虑障碍和情绪障碍相关，它们有类似的异常神经环路。

结论

GKC仍然是难治性强迫症的有效治疗方法。我们的数据表明，在冠状为上继续以ALIC的下半部分为靶区可能会提供获得最佳结果所需的背腹高度，因为它将覆盖与变化相关的白质通路（continuing to target the bottom half of the ALIC in the coronal plane is likely to provide the dorsal–ventral height required to achieve optimal outcomes, as it will cover the white matter pathways relevant to change.）。

对个体变异性的进一步分析对于改善靶向和临床结局至关重要，并且可能进一步减小获得有益结局所需的毁损灶大小。