[Ren J, Huang Y, Ren Y, Tu T, Qiu B, Ai D, Bi Z, Bai X, Li F, Li JL, Chen XJ, Feng Z, Guo Z, Lei J, Tian A, Cui Z, Lindner V, Adams RH, Wang Y, Zhao F, Körbelin J, Sun W, Wang Y, Zhang H, Hong T, Ge WP. Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations. Brain. 2023 Mar 30:awad104. doi: 10.1093/brain/awad104. Epub ahead of print. PMID: 36995941.]

研究背景

海绵状血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病，占疾病85%的散发海绵状血管畸形遗传机制一直不明。2021年包括团队在内的国际多个团队发现MAP3K3及PIK3CA体细胞激活突变与散发海绵状血管畸形相关（Hong, et al. , Brain, 2021; Ren, et al., NEJM, 2022），但MAP3K3是否是疾病的始动因素及其导致疾病的可能分子机制仍未明确。

研究方法及结果

本研究采用中枢神经系统内皮特异性的BR1血清型AAV病毒，建立了表达 MAP3K3 I441M突变的脑和脊髓海绵状血管畸形小鼠模型，检测到与MAP3K3I441M患者相似的病理表型，并通过双光子活体成像和基因标记的方法结合，观察到了MAP3K3I441M过表达突变内皮细胞诱导脑海绵状血管畸形发生发展及破裂出血的动态过程，发现海绵状血管畸形始于突变血管内皮细胞扩张及血脑屏障的破坏。此外，研究团队还发现，应用mTOR抑制剂雷帕霉素可以减轻MAP3K3I441M诱导的小鼠脑海绵状血管畸形出血表型。这一工作为散发性脑脊髓海绵状血管畸形的发病机制提供了重要线索，并提出了有前景的药物治疗靶点。

基于脑内皮特异的MAP3K3 I441M突变的海绵状血管畸形小鼠模型研究疾病机制和干预策略。

该研究受国家自然科学基金优秀青年科学基金等项目（81971104, 32170964, 81971113, 82201440）资助，并得到北京脑科学与类脑研究中心等项目的支持。同时，该工作得到国家心血管病中心汪一波教授、北京脑科学与类脑研究中心孙文智教授、首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授等的支持。

通讯作者简介

洪韬 副教授

首都医科大学宣武医院

首都医科大学宣武医院神经外科副主任医师，副教授，博士生导师。目前担任北京市青联委员，中国卒中学会神经介入分会青年副主委，中华医学会神经外科学分会青年委员等。主要从事神经外科脑血管病手术和介入治疗工作，尤其是血管畸形的神经外科治疗和基础研究，阐释了该疾病的遗传致病新机制和临床新特征。以第一作者或通讯作者发表SCI论著14篇，其中发表于《BRAIN》、《JAMA Neurology》等神经学科知名杂志5篇。近年来主持国家自然科学基金优秀青年科学基金等各级科研项目7项。曾获北京青年五四奖章、北京青年榜样、首都卫生健康十大“未来之星”等荣誉。

戈鹉平 教授

北京脑科学与类脑研究中心‍

北京脑科学与类脑研究中心（Chinese Institute for Brain Research)的高级研究员。2005年7月于中国科学院神经科学研究所获得博士学位。2006 年12月－2013年8月份在加州大学旧金山分校（UCSF）完成博士后训练。 2013年9月加入美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center) 成为助理教授。主要从事神经胶质细胞和神经元的相互作用、胶质细胞生成、神经／胶质－血管单元的形成与坍塌、大脑代谢等研究。他们也致力于开发用于脑循环、脑代谢、脑瘤代谢研究的新技术和新方法，其中包括通过磁性纳米材料可逆聚集阻断脑血流的SIMPLE技术和脑肿瘤上下游取血代谢比对分析的CARVE技术。

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