【中国声音】综述：基于外泌体并靶向TAMs的纳米免疫疗法，一种有前途的胶质瘤治疗策略

近期，重庆医科大学附属第二医院江南院区神经外科研究团队在期刊《Cell Death & Disease》（IF：9.685/Q1）发表了题为《Exosome-based nanoimmunotherapy targeting TAMs, a promising strategy for glioma》的综述论文。

外泌体是一种细胞来源的细胞外载体，通过运输DNA、RNA、生物活性蛋白、葡萄糖链和代谢物等，在细胞通信中发挥重要作用。其具备的诸多优点，如较高的载药能力、可调节治疗药物释放的性质、可增强渗透和保留效果、具备生物降解性、良好的生物相容性、低毒性等，使其应用前景广阔，如靶向药物载体、癌症疫苗，以及诊断、治疗反应评估、预后预测的无创生物标志物等。随着外泌体相关的基础研究的快速发展，基于外泌体的治疗策略越来越受到关注。

胶质瘤是原发性的中枢神经系统肿瘤，目前传统的手术切除联合放疗、化疗，以及大量新药的努力所收获的临床疗效甚微，胶质瘤的治疗仍面临重大挑战。新兴的免疫治疗策略在许多肿瘤中呈现了令人振奋的结果，也吸引了相关研究人员探索其在胶质瘤中的运用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为胶质瘤微环境的关键组成部分，对于胶质瘤免疫抑制微环境具有重大意义，TAMs通过各种信号分子影响胶质瘤的进展，同时也为我们探索胶质瘤的治疗策略提供了新的途径。外泌体作为药物传递载体、液体活检生物标志物，有助于以发展TAMs为中心的新型治疗方式。该论文回顾了目前外泌体介导的靶向胶质瘤的免疫治疗方法，并总结了目前关于TAMs促进胶质瘤进展的转移分子信号事件的基本机制的研究。

外泌体是细胞来源的细胞外囊泡，传递特定的货物到目标细胞。它就像一把双刃剑一样，既可以促进肿瘤，也可能抑制肿瘤。外泌体几乎由所有的活细胞产生，主要是免疫细胞（包括巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等）和肿瘤细胞。外泌体传递的货物大致可以分为蛋白质、脂质、核酸和代谢物。细胞膜包含特异性的表面粘附蛋白、载体配体（CD11b、CD18受体、整合素、糖蛋白、四酯蛋白等）和MHC。经过特异性修饰后，外泌体有望作为药物传递系统、癌症疫苗和液体活检生物标志物，帮助肿瘤的诊断和治疗。

首先，外泌体可以通过受体-配体诱导信号传导相互作用，或整合到靶细胞的膜，从而将它们的货物运输到其细胞质。然后，一旦激活，外泌体根据其所运载的货物，发挥调节目标细胞表型或分子状态的功能，从而在细胞间生理组织调节、致病性损伤以及器官重塑调节中起重要作用。

肿瘤微环境被广泛认为是肿瘤发展和治疗反应的关键。TAMs是一种先天免疫系统，是肿瘤微环境的重要组成部分。它们是重要的单核吞噬细胞，通过在吞噬凋亡细胞后向T细胞呈递相关抗原，成为自然免疫反应与适应性免疫反应的桥梁。作为神经科学和免疫学的交叉点，关于巨噬细胞生物学的研究正在得到越来越多的关注。胶质瘤中，TAMs由残留的小胶质细胞和骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）组成。多种分子与TAMs的招募和极化有关。在不同刺激下，巨噬细胞表现出不同的表型，大致可分为免疫抑制M2表型（STAT3、PD-L1、Arg-1、CECR1、Romo1等显著上调）和免疫刺激的M1表型。

TAMs被招募到胶质瘤微环境中，释放大量的生长因子和细胞因子，这些因子强烈促进肿瘤增殖、血管化、侵袭、代谢、治疗耐药性和免疫抑制微环境。TAMs通过促进胶质瘤的增殖、血管化和侵袭，促进胶质瘤微环境中的免疫抑制，产生治疗耐药性，并影响胶质瘤的代谢，在胶质瘤的进展中发挥重要作用。分子通过特定的信号通路发挥作用，与之密切相关。有趣的是，TAMs可以发挥双重影响，要么协调肿瘤促进反应，要么增强抗肿瘤作用，这为我们提供了一种以巨噬细胞为中心的治疗的新路径。由于复杂的相互作用建立了一个独特的肿瘤生态系统，它们也为具有诱人前景的治疗靶点提供了有吸引力的机会。

目前，TAM靶向药物主要分为两种策略：(1)抑制TAMs的招募或减少其数量；(2)将TAMs从免疫抑制M2表型重编程为免疫刺激M1表型。TAMs靶向治疗目前面临的挑战主要包括药物分布不佳和全身副作用。

传统的靶向治疗方法，如纳米颗粒和脂质体的生物活性、组织相容性和肿瘤选择性相对较差。而外泌体作为新型的药物传递技术，具有较低的毒性、更好的组织耐受性、生物相容性和独特的脂质双分子层的生物稳定性，具有良好的前景。近年来，精心设计的具有转录肽反式激活因子和血管蛋白-2的小胞外囊泡具有双重递送靶向药物能力的和良好的细胞穿透功能，能够有效地穿过血脑屏障，到达并穿透胶质瘤生态位。总之，外泌体的利用是一种独特而有效的药物递送策略，为神经胶质瘤的治疗提供了令人鼓舞的前景。

基于外泌体的靶向TAMs的纳米免疫治疗可以通过抑制TAMs的招募，减少TAMs的数量，并将TAMs重新编程为肿瘤抑制表型来实现。调节TAMs表型向促炎行为发展的因子/受体，是很有前途的。此外，TAMs和其他细胞之间的通信可以通过外泌体等细胞外运载体进行。利用外泌体作为天然运载体的能力，作为药物传递策略，从而实现靶向TAMs的目的。实际上，自然的和修饰的外泌体都可以为我们提供提供靶向TAMs的治疗性免疫学成分的平台。

讨论

对于神经胶质瘤，常规治疗方法的疗效并不理想。大多数结合免疫治疗的治疗尝试收效甚微，主要是由于血脑屏障、复杂的肿瘤微环境、胶质瘤组织的异质性、脱靶效应和低免疫原性。“唤醒”复杂肿瘤微环境中的免疫活动相对具有挑战性。为了克服这些障碍，取得更好的疗效，一些潜在的方向值得研究：(1)开发一个能够有效跨越血脑屏障的药物传递平台；(2)识别细胞内或细胞间复杂的信号，开发新药；(3)找到令人信服的生物标志物，更及时、准确地进行胶质瘤诊断和监测。

TAMs是肿瘤微环境的重要组成部分，对胶质瘤的增殖、血管化、侵袭、代谢和治疗耐药性产生不可忽视的影响，并显著促进免疫抑制肿瘤微环境，与胶质瘤的遗传表型密切相关，影响胶质瘤的治疗反应和预后。由于TAMs可能建立了神经胶质瘤生态系统中复杂、独特的细胞间相互作用，它们也为靶向治疗提供了一个强有力的替代方案。外泌体除了作为纳米级的细胞外载体外，还作为细胞间通信的重要调节器，作为侵袭性低、实时液体活检生物标记物，它具有辅助诊断和治疗胶质瘤的巨大潜力。设计新的治疗性外泌体，结合TAMs靶向免疫治疗，可能预示着胶质瘤免疫治疗的新时代，为克服现有的胶质瘤治疗的限制带来机会。

通讯作者简介

刘国栋主任医师

重庆医科大学附属第二医院

主任医师，副教授，硕导，重庆医科大学附属第二医院神经外科科室副主任

2006年毕业于重庆医科大学临床医学专业获硕士学位，2013年毕业于苏州大学神经外科专业获博士学位，2019年9月-2020年9月在哈佛大学麻省总院进行博士后研究

长期从事神经外科基础与临床研究，研究方向包括胶质瘤纳米载体靶向治疗和神经外科锁孔微创手术治疗颅内肿瘤、动脉瘤

近五年来，主持国家自然科学基金1项、主持江苏省自然科学基金1项、主持重庆市自然科学基金1项、重庆市卫健委项目1项，获批科研经费共计60余万元；培养硕士研究生3名；获得重庆市中青年高端人才

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