【中国声音】用于阿尔兹海默病治疗的一种新型工程化神经营养因子mRNA递送系统 - 脑医汇 - 神外资讯

mRNA疫苗作为一种安全、经济、高效的核酸药物在新冠肺炎预防、癌症治疗等领域展现了巨大的潜力。近期，复旦大学附属华山医院神经外科史之峰/毛颖教授团队设计了一种新型的工程化神经营养因子mRNA递送系统，在阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的治疗当中展现了良好的效果，为核酸药物的临床转化提供了新思路，相关论文发表于《Chemical Engineering Journal》（IF：16.7/Q1）。

神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）被认为是一种治疗神经退行性疾病的经典药物，但多项针对AD的临时试验结果均告失败，药物的靶向性不足、治疗效率低下、神经毒性较强是导致试验失败的主要原因。mRNA药物不依赖传统病毒载体作为药物递送系统，同时可以提高蛋白表达量、降低毒副作用，在治疗重大神经疾病中有着巨大潜力。在本项研究中，作者应用百度研究院针对mRNA二级结构优化研发的算法Linear Design，对mRNA碱基序列进行优化，应用AI计算的同义密码子替换野生型密码子，在不改变氨基酸序列的情况下，使得mRNA二级结构更加稳定，减少颈环结构，降低免疫源性；同时为了减少BDNF带来的神经兴奋毒性等副作用，在mRNA非翻译区中插入了miRNA调控的位点，实现了BDNF mRNA仅表达在非神经元细胞中；最后采用了生物可降解的PBAE递送材料，实现中枢神经系统mRNA高效递送，在AD小鼠模型中可多次注射，有效提高了小鼠的记忆力，改善了AD相关症状。

图1. 采用了生物可降解的PBAE递送材料，实现中枢神经系统mRNA高效递送。

图2. 应用Linear Design对mRNA二级结构优化，提高mRNA的稳定性与蛋白表达量。

图3. 在mRNA的3’UTR中插入特异性的miRNA结合位点，使得mRNA具有细胞选择性，弥补了目前纳米材料仅有器官选择性，而缺乏细胞选择性的缺点。

图4. 在AD小鼠中可多次注射BDNF mRNA，有效提高AD小鼠的记忆能力。

本项研究可简单总结为，利用核酸递送材料PBAE与BDNF mRNA结合，递送入中枢神经系统，BDNF mRNA进入神经元后自动降解，减少其神经营养因子兴奋性毒作用，而在非神经元细胞中将转录翻译为神经营养因子，外排入细胞间隙，营养周围神经元，治疗阿尔茨海默病。该研究作为医工结合的一个案例，紧密围绕临床需求，应用前沿的mRNA技术、纳米材料、人工智能算法，进行整合研究转化，为AD治疗提供了新的可及性药物。