前言

在过去的十年中，中国脑卒中患者数量显著增加。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) 评分，超过一半的患者有轻微的神经功能缺陷( 0-5分)。事实上每年30%的新发卒中患者（约100万例）归类为轻型缺血性卒中。令人担忧的是近1/3的轻型卒中患者在指数事件发生3个月后残疾或死亡。尽管对于急性轻型缺血性卒中患者在4.5小时内进行溶栓治疗尚无明确的标准，但近年来阿替普酶的使用有所增加，降低了卒中后致残的可能性。不幸的是，轻型卒中在溶栓试验中的代表性不足，只有少数系列报道了静脉注射rt-PA治疗后的结果。由于缺乏明确的证据，目前美国临床指南没有对轻型卒中静脉溶栓提供明确建议。相比之下，欧洲卒中组织指南建议，对于发病时间在4.5小时内的急性轻型非致残性缺血性卒中不要使用阿替普酶静脉溶栓(IVT)。

既往的研究已经评估了血管内取栓术和桥接治疗对轻型卒中（NIHSS评分小于6）的疗效。但较大的取栓试验很少纳入NIHSS评分评分较低的患者，所以关于轻型急性缺血性卒中患者IVT或常规医疗管理(MM)有效性的证据非常缺乏。本研究的目的是评估IVT或MM治疗急性轻型缺血性卒中患者的疗效。

方法

研究设计和数据来源

本研究对参与中国脑卒中大数据观测平台(BOSC)和医院质量监测系统(HQMS)平台的医院的轻型脑卒中患者进行了回顾性分析。在研究期间，两个平台共有1599家医院。本研究回顾性收集了2019年1月1日至2020年12月31日在1599家医院住院的所有急性脑卒中患者的数据，纳入患者符合以下标准:(1)症状出现后4.5小时内的急性缺血性脑卒中;(2)基线NIHSS≤5;(3)接受IVT治疗。我们将这些患者定义为实验组(IVT组)。对在同一医院和住院月接受常规MM治疗的轻型缺血性卒中（NIHSS＜6）患者进行1:1配对（在性别、年龄、卒中原因、临床卒中综合征和入院NIHSS评分方面进行配对），并将这些患者分为对照组（MM组）。

此外排除满足以下标准的患者:

(1)数据不完整(如缺乏NIHSS评分和IVT患者从门到针的时间);

(2)缺乏随访信息的患者。数据收集和随访既往曾报道过对人口特征和收集的程序数据的完整描述。

简而言之，人口统计信息(年龄、性别、种族、体重指数[BMI])、TOAST (Org 10172急性卒中治疗试验)、临床卒中综合征、到达医院方式、入院时和治疗后0小时、24小时和7天的NIHSS评分、发病到门时间、门到针时间、溶栓并发症（如颅内出血），出院时的改良mRS评分、住院时间、住院费用（包括患者支付的费用）和出院结果（出院；医嘱出院；转院基层医院；违背医嘱出院；死亡；其他）。HQMS对住院时间、住院费用和出院结果的信息进行了验证。如果数据需要一致，我们使用HQMS的结果。所有出院患者将在入院后3个月接受电话随访。随访人员对临床信息不知情，使用标准问卷对患者或护理人员进行访谈。主要结果是独立的功能结果，随访3个月时mRS为0-2。次要结果是全因死亡率。

数据分析

连续变量以平均值(标准差[SD])或中位数(四分位数间距)表示，分类变量以频率(百分比)表示。使用Pearson χ2检验(分类变量)和配对t检验(连续变量)在IVT组和MM组之间比较这些变量。在所有比较结果中，累积发病率和95%置信区间(CI)的绝对差异均被呈现，并根据患者基线特征进行调整。

采用多变量回归模型比较IVT组和MM组的结果（住院和3个月死亡率，独立功能结果），并给出危险比（HR）和95%CI。所有多变量模型都根据以下特征进行了调整：种族、BMI、住院方式、卒中病因、缺血性卒中病史、高血压疾病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠状动脉疾病、既往心肌梗死、吸烟、自付支出和住院时间。SAS（SAS Institute）9.3用于进行所有统计分析，p值小于0.05被认为具有统计学意义（双侧）。

结果

在2019年1月至2020年12月期间，在症状出现4.5小时内到达医院并接受IVT治疗的188,648例患者中，20,621例(10.9%)的NIHSS为5或更低，13,208例完成随访并具有完整的数据用于分析(IVT组);男性8961例，占67.9%。平均年龄67.1岁[SD: 10.9])。在MM组中，还包括13208例轻型脑卒中。表1显示了IVT组和MM组患者的基线特征。共有11,724名(88.8%)患者来自三级医院。IVT组的患者比MM组的患者更有可能被紧急医疗服务送往医院(29.1比9.7%)。此外，IVT组患者到达医院的时间更快(从症状出现到到达医院的时间在2小时内:72.6 vs. 7.2%)。入院时NIHSS平均评分为2.8 (SD: 1.5)。IVT组和MM组的住院时间不平衡(12.0 vs 9.8;p < 0.001)，两组间症状性颅内出血发生率无差异(IVT组为1.8%[13,208例中有233例]，MM组为1.5%[13,208例中有194例];P = 0.07)。

表1 接受静脉溶栓(IVT)或医疗管理(MM)的轻型急性缺血性卒中患者的基线特征

表2和图1显示了出院和3个月死亡率以及功能独立的结果。出院时，IVT组的死亡率(0.4%)高于MM组(0.3%)，但没有达到统计学意义(IVT与MM:绝对差异:0.1%，95% CI: - 0.04 ~ 0.4%， p = 0.09;调整后的HR: 1.4,95% CI: 0.9-2.2;P = 0.18)。两组出院时卒中非依赖性结果无差异(88.9 vs 88.0%;绝对差异:0.8%，95% CI:- 0.1 ~ 2.0%， p = 0.15;调整后的HR: 1.1, 95% CI: 0.9-1.3;P = 0.19)。3个月时，IVT组的卒中非依赖性转归高于MM组（IVT与MM组：91.6%与88.6%；绝对差异：2.5%，95%CI:1.6-3.4%，p=0.008；调整后HR:1.2，95%CI:1.1-1.4，p=0.003）。这两组之间的3个月总死亡率没有显著差异（IVT与MM：2.1与2.5%；绝对差异：-0.6%，95%CI:-1.1至0.3%，p¼0.11；调整后的HR:0.9，95%CI:0.8至1.2，p=0.09）。

表2接受静脉溶栓（IVT）或药物治疗（MM）的轻型急性缺血性卒中患者的独立功能结果和死亡率

图1接受IVT或MM治疗的轻型急性缺血性卒中患者中，mRS评估功能结局。(A)出院时的功能结局。(B)卒中发作后3个月的功能结局。

表3和图2显示了入院时根据NIHSS评分分层的独立功能结果和死亡。在医院和3个月时，每个NIHSS评分点的总死亡率（从0-5）没有显著差异。NIHSS评分大于或等于3时，IVT组的卒中非依赖性结局高于MM组（IVT vs。MM组：NIHSS 3:92.5 vs.89.7%[绝对差异：2.3%，95%可信区间：0.6-4.1%，调整后的HR:1.2，95%置信区间：1.0-1.5]；NIHSS 4:89.3对83.2%[绝对差异：5.1%，95%CI:2.9-7.2%，调整后HR:1.4，95%CI:1.2-1.9]；和NIHSS 5:87.1对78.6%[绝对差异：7.1%，95%置信区间：4.5-8.7%，调整后的HR:1.6，95%可信区间：1.3-1.9]）。接受静脉溶栓治疗的患者的症状性脑出血与NIHSS评分呈正相关（p=0.015），发生率在1.51%（NIHSS=0）至2.36%（NIHSS=5）之间。

表3 接受静脉溶栓（IVT）或药物治疗（MM）的轻型急性缺血性卒中患者的独立功能结果和死亡——按入院时NIHSS评分分层

图2接受IVT或MM治疗的轻度急性缺血性卒中患者中，按照入院时NIHSS评分分层，mRS评估其三个月的功能结局。(A)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于0。(B)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于1。(C)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于2。(D)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于3。(E)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于4。(F)急性缺血性脑卒中和NIHSS患者的功能结局等于5。

讨论

我们的回顾性多中心队列研究重点是轻微神经功能缺陷的急性缺血性卒中患者，发现接受IVT的患者在3个月后独立功能结果显著改善。具体来说，我们观察到NIHSS评分为3-5分的患者改善最为明显，提示这部分患者是致残的，更有可能从IVT中受益。虽然我们的研究未能证明IVT和MM治疗在住院和3个月死亡率上有任何显著差异，但根据我们的研究，我们对于NIHSS评分为0-2分的急性缺血性脑卒中患者不推荐使用IVT，需要更大规模的试验或试验荟萃分析来证实这一假设。重要的是，我们没有发现IVT增加颅内出血的风险，表明IVT对NIHSS评分低的患者是安全的。

轻型缺血性卒中溶栓治疗的获益和风险尚不清楚，在所有经证实有血管内闭塞的轻型卒中的患者中，有10%-15%的患者适合溶栓治疗。其余患者接受抗血小板治疗。关于IVT对轻型卒中的获益还没有一致性结论。一项荟萃分析显示，急性轻型缺血性卒中患者可以从溶栓中获益（68.3%对63.0%，比值比[OR]：1.47；95%可信区间：1.14–1.89；p=0.003）。包括NINDS rt-PA试验和IST-3的受试者在内的9项急性缺血性卒中IVT试验的meta分析显示，轻型卒中患者(定义为NIHSS评分0至4)能从溶栓中受益。对最初NINDS rt-PA卒中研究的624例患者的事后亚组分析显示rt-PA对轻型卒中的获益并不低。PRISMS随机对照试验（Activase[Alteplase]在轻型脑卒中患者中的安全性和有效性研究）评估了轻型非致残性急性缺血性脑卒中患者（NIHSS评分：0-5）的溶栓治疗，结果表明与阿司匹林相比，溶栓治疗没有降低90天时出现不良功能结果的风险。在IST-3中NIHSS为0-5的患者亚组中，阿替普酶的良好功能结局(牛津残疾量表评分:0 - 2)的调整OR为0.85 (95% CI: 0.52-1.38)。值得注意的是PRISMS是基于一项相对较小的随机对照试验，该试验过早停止，IST-3没有明确排除非致残性缺血性卒中患者。

一个关键的问题是在临床实践中如何定义“轻型卒中”，目前还没有标准化的定义在所有试验中使用。Fischer等人建议将入院时NIHSS小于或等于3定义为急性非致残性缺血性卒中。通常定义轻型卒中为NIHSS评分为5分或更低。Greisenegger等研究表明，NIHSS>3分的轻型脑卒中患者静脉注射rt-PA与3个月mRS预后较好相关（OR:1.49；95%CI:1.17–1.89；p<0.001），而没有发现NIHSS≤3的患者与结果相关联。我们的研究结果建议将NIHSS小于或等于2定义为轻型急性缺血性卒中，不建议对这些患者进行溶栓治疗。在研究期间，大约五分之一的溶栓患者的NIHSS评分为0-2分。这些患者没有从溶栓治疗中获益。改变治疗策略可以为社会节省20%的医疗资源。

在这项研究中，IVT的住院死亡率为0.4%，明显优于《指南-卒中登记》回顾性分析中观察到的1.3%。一项回顾性多中心队列研究显示在轻型卒中患者中（NIHSS＜6），药物管理的患者3个月独立功能结果发生率为67%，血管内取栓术的患者发生率为64.0%，这明显低于我们研究中观察到的数据。静脉注射rt-PA治疗轻型脑卒中患者的症状性颅内出血为1.8%，与我们研究中观察到的1.8%相似。既往的研究证实国急性脑卒中的预后比高收入国家好，主要是由于不同的人口统计学特征、较轻的神经系统严重程度和病因亚型。

该分析的局限性包括其事后设计和非随机对照。首先不能建立因果关系。需要随机的前瞻性数据来证实这一发现。其次，医院参与BOSC是自愿的，我们的患者可能没有完全反映中国各地的经验。然而截至2021年底，BOSC已覆盖中国69.1%的缺血性卒中患者和79.3%的出血性卒中患者。第三，20621人中只有13208人拥有完整的数据；1/3的病例数据缺失和/或无法进行随访。第四，我们在入院时使用脑卒中严重程度评估，一些可能没有NIHSS评分的轻型脑卒中患者被排除在本研究之外。最后大血管闭塞(LVO)所致急性轻型卒中患者的最佳再灌注策略尚不清楚。在这项研究中，我们没有获得有关LVO的信息。Seners等人认为，预期的桥接治疗可能对M1闭塞有益，而在LVO的M2闭塞的轻型卒中患者单独进行IVT可能更有利。另一项研究未能证明在急性大血管闭塞性缺血性脑卒中后，与联合IVT +机械取栓相比，单独机械取栓在良好的功能预后方面具有非劣效性。Seners等人发现在LVO相关的轻型卒中患者中，桥接治疗的良好结局率比单独IVT低。

本研究还包括基本优势。首先，这是IVT治疗轻型卒中的最大研究(N = 13,208)，我们以1:1的比例将静脉溶栓与药物治疗轻型缺血性卒中相匹配。所有入选患者都有完整的随访信息。其次还根据NIHISS评分对结果进行了分层。我们发现，对于NIHSS为0-2的轻型卒中，不推荐使用IVT。最后，数据收集期(2019-2020)和多家医院(N = 1599)提供了中国轻型急性缺血性脑卒中的特征和结局的当前代表。

结论

在我们的研究中，我们评估了接受IVT或MM治疗的轻型急性缺血性卒中患者3个月的功能结果。我们的研究结果表明，虽然与轻型缺血性中风患者的MM相比，IVT并不能降低死亡率（NIHSS，0-5），但确实改善了NIHSS评分为3-5的患者的功能结果。尽管如此，由于我们的研究本质上是观察性的，我们无法确定溶栓药物在该患者群体中的疗效，需要进一步的随机研究。

关于这个话题，大家知道些什么？

在溶栓试验中，对轻型卒中的研究不足，只有少数系列报告了静脉溶栓治疗轻型卒中的结果。

这一证据的缺乏扩展到了表现为轻微神经功能缺陷急性缺血性卒中患者（NIHSS评分＜6）的治疗，静脉溶栓和药物管理之间的最佳管理策略尚不清楚。

这篇文献补充了什么？

这项对26416名轻型度缺血性卒中患者的汇总分析表明，与药物管理相比，静脉溶栓并不能显著降低死亡率。但确实改善了NIHSS评分为3-5的患者的功能结果。

结果表明NIHSS评分为3-5分可能是致残的，这可以解释静脉溶栓在这一人群中的获益。

根据我们的研究结果，我们建议将NIHSS评分≤2的定义为轻型急性缺血性卒中，并且不建议对这些患者进行溶栓治疗。