《Clinical and Translational Radiation Oncology》杂志 2023年4月24日在线发表加拿大University Health Network and University of Toronto的Justin Z Wang 、 , Alexander P Landry , Farshad Nassiri 等撰写的《分割放疗作为颅内脑膜瘤初始主要治疗的预后和预测因素。Outcomes and predictors of response to fractionated radiotherapy as primary treatment for intracranial meningiomas》（doi: 10.1016/j.ctro.2023.100631.）。

背景:

手术是大多数脑膜瘤的主要治疗方法。然而，对于具有挑战性解剖位置的较大脑膜瘤患者或手术风险过高的患者，初始主要（primary）分割放疗(fRT)仍然是一种选择。对这些患者的预后预测是不确定的，在没有手术获得的肿瘤组织的情况下，不能通过组织病理学来指导。因此，我们的目的是评估导致脑膜瘤治疗失败的临床因素，这些患者连续接受fRT作为初始主要治疗方法，目的是确定反应的预测因素。

脑膜瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，对于有症状的病例，手术是主要的治疗方法。然而，由于肿瘤位置(包围关键神经血管结构)、内科合并症或患者偏好，一些脑膜瘤患者可能不适合手术治疗。这些患者通常推荐立体定向放射外科(SRS)或分割放射治疗(fRT)作为一线治疗。虽然SRS治疗对大多数小脑膜瘤(> 3cm)提供了良好的局部控制，但较大的肿瘤，特别是靠近放射敏感结构(如视神经器官)的肿瘤，治疗后的治疗失败率和颅神经缺损率较高。对于这些患者，fRT通常是唯一可用的治疗选择，并且没有肿瘤组织进行组织病理学或分子分析的好处，预后非常具有挑战性。目前关于脑膜瘤初始主要fRT的研究主要局限于特定解剖部位的小病例系列。因此，对于能够预测脑膜瘤对原发性fRT的反应的临床协变量，仍然存在一个关键的知识缺口。为了解决这个问题，我们分析了过去十年来对不同脑膜瘤群体实施初始主要fRT的机构数据，以确定结果的临床预测因素，这可能有助于指导这一罕见但重要的患者群体的未来治疗决策。

方法:

回顾性分析1998 -2017年颅内脑膜瘤原发性fRT治疗的病例。排除了接受过首次手术切除、放射外科、既往fRT或6个月临床随访的患者。我们应用逻辑回归和Cox回归模型来确定治疗失败、无进展生存期(PFS)和不良事件(AE)的关键预测因素。

所有接受fRT的患者都接受了T1加权钆和T2加权薄层图像序列的计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)扫描。在治疗期间，患者用热塑性框架或立体定向可重新定位框架固定。未切除/推定为世界卫生组织(WHO) 1级病变的临床靶体积扩张为0-mm，视神经鞘(ONS)脑膜瘤的临床靶体积扩张为5 mm。使用3mm计划靶体积，每日锥形束图像引导放疗(IGRT)。所有患者均接受步进射调强放射治疗(iMRT)或体积调弧治疗(VMAT)。大多数病例采用常规分割，总剂量为50 Gy/25 Fr或54 Gy/30 Fr。对于年老体弱的患者考虑大分割(40 Gy/15 Fr)，而对于出现/诊断后迅速进展的脑膜瘤患者，则采用剂量递增至60 Gy/30 Fr。在每次Fr期间和治疗后对患者进行AE监测。根据不良事件通用术语标准(CTCAE version 5.0)的定义，由两名独立观察员(APL, JZW)对AE进行分级。与fRT相关的ae被定义为在fRT之前不存在的新症状(包括神经系统症状)的发展，或现有神经系统症状的进展而没有肿瘤进展的影像学证据。如在等级之间有分歧，则由两名观察员开始讨论，直到达成协商一致意见为止。

结果:

我们的队列包括137例脑膜瘤，其中21例在fRT后进展(中位PFS为3.45年)。进展型脑膜瘤的中位总肿瘤体积(GTV)比稳定型脑膜瘤大(19.1 cm³ vs 9.6 cm³, p = 2.86 × 10-2)。GTV>11.27 cm³是独立预测进展的指标，较大的GTV与fRT后发生显著AE(3/4级)的风险较高相关。海绵窦和视神经鞘脑膜瘤在fRT后的总体预后良好。

讨论：

脑膜瘤肿瘤体积对治疗的影响

虽然SRS已成为一些脑膜瘤患者手术的可行替代方案，但众所周知，对于SRS，应遵守最佳肿瘤大小/体积阈值，以获得良好的治疗效果。与SRS相似，我们的研究发现较高的GTV与较差的肿瘤控制率和原发性fRT后较高的显著AE发生率相关。我们的特定GTV临界值是否适用于其他队列仍有待确定。然而，在缺乏肿瘤组织和由此产生的分子或组织病理学数据的情况下，本研究的发现可能在指导患者选择治疗方案、提供咨询以及为接受fRT作为主要治疗方法的脑膜瘤患者这一独特亚群提供预后见解方面证明是有价值的。

放疗剂量及治疗方法对脑膜瘤进展的影响

在我们的研究中，大多数治疗的脑膜瘤接受50 Gy/25 Fr或54 Gy/30 Fr(129/137, 94%)，只有少数接受大分割治疗(40 Gy/15 Fr)或剂量递增治疗(60 Gy/30 Fr)。虽然已发现大分割肿瘤是一些脑膜瘤术后的有效策略，但我们的队列没有纳入足够数量的患者，无法将其与传统分割术进行匹配分析。剂量递增(至60Gy及以上)也有研究，但主要是在较小的研究和治疗较高级别脑膜瘤(WHO分级为2级和3级)的背景下进行的，包括进行次全切除的脑膜瘤。在我们的机构，WHO 2级或3级脑膜瘤接受60 Gy/30 Fr，并可选择对任何残留增强肿块进行3毫米边缘扩展(PTV)为6 Gy/3 Fr的增强，总计66 Gy/33 Fr。尽管在本研究中接受60 Gy/30 Fr治疗的患者(N = 3)没有用于分级的诊断组织，但他们的脑膜瘤在治疗前表现出快速进展。提示它们一开始可能是更高级别的脑膜瘤(补救性切除术证实其中一例为WHO 2级脑膜瘤)。这3例患者还发生了需要地塞米松治疗的3级脑水肿。即便使用较高的治疗剂量，这些患者中有2/3发生了野内进展，这可能反映了许多生物学进袭性脑膜瘤对放疗难治的事实。需要进一步的工作来揭示这些放射耐药标志物，并确定脑膜瘤患者作为辅助和主要治疗的最佳分级。两项具有里程碑意义的3期临床试验随机分配了WHO 2级脑膜瘤患者进行辅助放疗与观察(ROAM/EORTC-1308和NRG-BN003)，这些试验将具有重要的翻译成分，将显著提高我们对脑膜瘤RT反应性生物标志物的理解。

脑膜瘤的位置对治疗的影响

与既往研究一致，我们发现初始主要的fRT对CS和ONS脑膜瘤的控制效果最佳。然而，大CPA脑膜瘤在fRT后可能有更高的复发和AE风险，因为它们靠近脑干且体积较大，因此不适合SRS肿瘤。伴有静脉窦侵犯的矢状旁/镰旁脑膜瘤，尽管在治疗方案中纳入了静脉窦疾病，但fRT术后复发率也较高，这与手术后的结果一致。尽管已经发现颅底脑膜瘤与非颅底脑膜瘤相比在生物学上更为良性，但我们在这里看到的结果差异是否可以归因于这些脑膜瘤(CS/ONS vs CPA，镰旁/矢状窦旁)的辐射反应性的内在差异，而不是剂量、治疗计划和肿瘤大小等其他因素，仍有待通过分子研究来确定。

结论:

我们提出了一个大队列的脑膜瘤治疗原发性fRT，并发现GTV和解剖位置是结果的关键预测因素，增加了对这种异质性疾病的复杂治疗考虑(adding to the complex treatment considerations for this heterogeneous disease.)。