美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Watowich MB等对胶质瘤微环境的T细胞耗竭研究进展进行综述，分析引起T细胞衰竭的外在和内在因素，探讨逆转这种衰竭的潜在途径，指出直接靶向恶性胶质瘤中特定免疫抑制驱动因素将是免疫疗法的重大进步。文章发表于2023年1月的《Trends in Cancer》在线。

——摘自文章章节

T细胞耗竭继发于效应功能持续减退，包括其增殖能力降低，生成细胞因子和细胞毒性物质下降，多种抑制性受体的高表达，核心转录因子表达和功能改变，表观遗传程序失调以及代谢活力受损等。白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）生成减少是耗竭的早期征兆，随后出现肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）丧失、干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）丧失和颗粒酶B数量减少。在细胞表面，T细胞耗竭的初始标志物和驱动因素是抑制受体程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）的表达。其它标志物，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3，TIM-3）、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）和淋巴细胞活化基因-3蛋白（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）。关键转录因子，如B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（B lymphocyte-induced maturation protein-1，BLIMP-1）、与胸腺细胞选择相关的高迁移率组盒蛋白（thymocyte selection-associated high-mobility group box protein，TOX）、T-bet和T细胞因子-1（T cell factor-1，TCF1）均为T细胞耗竭的标志物。

细胞因子生成和增殖能力的丧失是T细胞衰竭的两个核心组成部分，已在恶性胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）患者中得到证实。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）表达的衰竭标志物增加，效应细胞因子生成减少。实质性肿瘤的微环境常处于低氧状态，胶质瘤也不例外。由于血液供应不足和癌细胞的竞争，在肿瘤核心附近区域出现氧气和营养物质的剥夺。胶质瘤内氧气和营养水平不足，特别是葡萄糖和氨基酸缺乏，激发血管增生、免疫抑制及HIF-1α介导的肿瘤生长，使肿瘤适应缺氧环境内生长，同时导致T细胞耗竭和抗肿瘤能力的降低。肿瘤微环境中酸度增加以及代谢副产物增加（如乳酸脱氢酶、胆固醇和D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG），与促进T细胞衰竭的代谢和转录改变相关。

缺氧促进转录因子（如HIF-1α和BLIMP-1等）的表达，损害代谢功能，促进与衰竭相关基因的表达，从而导致抑制性免疫受体的上调。葡萄糖缺乏损害下游代谢和信号通路，引发代谢应激和细胞因子生成减少。胆固醇、D-2HG和乳酸升高可增强代谢和表观遗传功能障碍，进一步促进T细胞衰竭。

调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）表达增加，以及白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的增加，与TIL结合并相互作用，可促进与T细胞衰竭相关的信号通路并抑制抗肿瘤免疫。

外在因素的变化和代谢功能障碍导致耗竭的T细胞表观遗传谱紊乱，这些T细胞具有有限的可逆性。组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和NAD+介导的脱乙酰化轴受损破坏组蛋白乙酰化，与T细胞耗竭有关。线粒体功能障碍及继发的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）影响组蛋白和DNA甲基化模式，从而进一步加重T细胞衰竭和功能障碍。D-2-羟基戊二酸是异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变的产物，抑制含Jumonji结构域的蛋白-3（Jumonji domain-containing protein-3，JMJD3）和10-11易位（ten-eleven translocation，TET）酶，导致高甲基化表型，可诱导T细胞耗竭。

活化T细胞核因子（Nuclear factor of activated T cell，NFAT）诱导TOX的表达以及与耗竭表型相关的表观遗传和转录谱改变，出现T细胞衰竭的关键特征：抑制受体（PD1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT和LAG-3）表达上调，效应分子生成减少（如IL-2、TNF-α、IFN-γ和颗粒酶B），可抑制增殖，最终降低抗肿瘤免疫反应。

T细胞衰竭与功能之间的平衡是由一系列复杂的因素驱动的。这些因素导致抗肿瘤免疫或促进肿瘤生长。诱发T细胞耗竭的因素包括，负性免疫检查点的表达和慢性抗原刺激，由此产生表观遗传重塑和转录变化、缺氧、代谢功能障碍和营养剥夺。可以利用这些因素通过免疫检查点阻断、氧合正常、营养恢复、阻断免疫抑制细胞因子和代谢重编程等方法恢复T细胞功能。此外，抗血管生成药物、增加分泌IFN γ的T细胞和M1样巨噬细胞的丰度可以促进T细胞功能和抑制肿瘤。代谢调节剂、免疫检查点刺激剂和抑制剂以及联合疗法（如抗PD-1免疫疗法联合其它治疗方式）可从外部诱导促进T细胞恢复的因素。由于胶质瘤微环境是独特的复杂环境，并且可能是肿瘤免疫原性的主要决定因素，因此需要更多地关注肿瘤微环境与其对T细胞的相互作用。分析肿瘤组织的其它研究，特别是聚焦调节TME和T细胞功能的研究，将有助于阐明胶质瘤微环境的复杂性和免疫细胞的作用。

综上所述，通过细胞特异性调节逆转T细胞耗竭，结合免疫抑制TME的改变，可能对恶性胶质瘤患者的免疫治疗疗效产生深远影响。着眼于TME的参与和免疫细胞功能的多管齐下的组合治疗在改善恶性胶质瘤的治疗方面具有很大的希望。