《Critical Reviews in Oncology/ Hematology》杂志 2023 年5月 3日在线发表伊朗、美国的Nima Rostampour , Shahab Rezaeian , Parvin Sarbakhsh ,等撰写的《立体定向放射外科作为单一或联合治疗脑转移瘤的疗效:系统综述和荟萃分析Efficacy of Stereotactic Radiosurgery as Single or Combined Therapy for Brain Metastasis: A Systematic Review and Meta-Analysis》(doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104015. )。

要点

●在LBC和DBC方面，WBRT+SRS优于单纯SRS。

●与WBRT相比，WBRT+SRS患者的生存时间延长，LBC、DBC升高。

●在手术和SRS中LBC均较高，但在SRS中明显更高。

●手术+SRS较手术+WBRT可获得更高的LBC，但导致更差的局部控制。

●·与单独SRS和WBRT相比，SRS+WBRT有较长的PFS。

脑转移瘤(BMs)是最常见的颅内肿瘤，每年有24-45%的成人系统性癌症患者发生脑转移。虽然各种原发性颅外肿瘤对脑转移构成风险，但黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌和肾癌更易颅内扩散。脑转移是全身性癌症患者发病率和死亡率的主要原因。目前，脑转移管理已成为世界范围内的医疗保健热点。对于多发转移、病变部位不宜手术切除或有严重合并症的患者，手术在技术上可能具有挑战性。虽然WBRT曾被认为是脑转移的标准治疗，但临床研究表明，单纯手术可改善OS，而WBRT可预防新发转移的发生。手术联合WBRT可改善患者的OS、局部肿瘤控制和生活质量，降低ND。然而，只有30%的脑转移患者适合手术，生存获益仅限于3-6个月。另一方面，WBRT的神经系统并发症，如神经认知障碍，显著限制了其广泛应用最近，SRS允许以亚毫米的精度治疗脑转移瘤。与外科手术相比，SRS具有更好的局部肿瘤控制效果和更少的侵袭性，因此受到了广泛关注此外，与单纯WBRT和单纯手术相比，SRS与更好的OS和局部控制(LC)相关。据报道，WBRT后即刻记忆、延迟记忆和言语流畅性的认知下降更频繁。此外，与WBRT相比，SRS与显著更好的生活质量(QOL)相关。虽然一些研究探讨了SRS、WBRT和手术单独或联合应用的益处和局限性，但关于脑转移临床管理的最佳治疗方法仍存在争议。本综述旨在从总体生存(OS)率、1年OS率、无进展生存(PFS)率、1年脑局部控制率(LBC)率、1年脑远处控制率(DBC)率、神经系统死亡(ND)率和并发症发生率等方面确定单独SRS及SRS联合WBRT和手术的安全性和有效性。

通过对随机对照试验(RCT)的网络荟萃分析(NMA)和队列研究的直接比较，明确立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤的疗效。

检索PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library截至2019年4月(不限制检索开始日期)，查找所有发表的比较SRS治疗脑转移瘤结局的研究。针对各数据库的具体检索技巧，采用以下关键词检索文献:("立体定向放射治疗"或"立体定向放射治疗"或"放射外科"或"伽玛刀"或"射波刀"或"立体定向"或"放射外科")和("脑"))[ (("stereotactic radiotherapy" OR "stereotactic radiation therapy" OR "radiosurgery" OR "gamma knife" OR "cyberknife" OR "stereotactic" OR "radiation surgery") AND ("brain")).]。在相关文献的参考文献列表中进行额外的检索以确定其他研究。本研究按照系统综述和荟萃分析首选报告条目(PRISMA)声明进行。

选择标准纳入符合以下标准的研究:(1)英文发表的研究;(2)回顾性和前瞻性队列研究和临床试验;(3)对原发肿瘤组织学无限制;(4)成人患者(≥18岁)1 - 4个脑转移瘤的研究。排除标准:(1)综述性文章、会议摘要或荟萃分析;(2)动物或细胞系研究;(3)病例对照研究;(4)用英语以外的语言进行的研究。

通过系统数据库检索截至2019年4月关于SRS单独以及SRS联合全脑放疗(WBRT)和手术疗效的相关文献。分析两组患者的总体生存率(OS)、1年OS、1年无进展生存率(PFS)、1年脑局部控制率(LBC)、1年脑远处控制率(DBC)、神经系统性死亡(ND)及并发症发生率。共纳入18项RCT和37个队列。

我们的数据显示，SRS比SRS+WBRT (p= 0.048)和WBRT (p= 0.041)具有更好的OS。此外，与单纯WBRT和单纯SRS相比，SRS+WBRT显著改善了患者的PFS、LBC和DBC。最后，SRS获得了与手术同样高的LBC，但颅内复发率在无WBRT的情况下显著增加。但SRS组与其他组的ND及不良反应差异均无统计学意义。

几十年来，全脑放疗一直是脑转移瘤的标准治疗方法。在全脑放疗中加入SRS是一种很有前景的治疗选择。由于纳入的RCT缺乏足够的具体结局数据，而队列研究的证据丰富，本荟萃分析将RCT证据和队列研究的观察性数据分开进行评价。

SRS+WBRT vs. SRS

在本研究中，汇总HR显示，尤其是在1 - 4个脑转移瘤患者中与SRS+WBRT相比，SRS显著改善OS。然而，大多数纳入的研究发现OS无差异。WBRT未能改善患者生存可能是多种因素造成的，包括挽救性治疗对颅内进展的有效性。SRS+WBRT相比单纯WBRT和单纯SRS，在最大脑转移瘤直径< 3 cm的患者中显示出更高的OS，并显著改善LC在1年OS方面，SRS+WBRT的疗效不显著低于单独SRS。与SRS相关的较高OS的一个可能的解释是，在单纯SRS组中，一些参与者的局部手术挽救率可能是由于大多数病例的病理证实为活动性肿瘤的结果。相比之下，其他RCT报告，单独的SRS不足以提供更好的1年OS，但患者数量不足以检测出任何小于假设值的差异。这些研究报道了单发病灶患者采用SRS+WBRT的1年OS较好。SRS+WBRT组1年LBC率和1年DBC率均显著高于单纯SRS组的。这一观察结果可能是由于分割的益处，分割可以克服一些辐射抵抗性机制，如乏氧。LBC在脑内单发病灶患者中疗效显著。另一项分析表明，对于小于3 cm的脑转移瘤患者，WBRT+SRS可以降低远处部位的脑肿瘤复发，并提供统计学上显著的LC获益。关于ND，有两个结果不一致的RCT: Aoyama 等报道SRS组的ND数量低于SRS+WBRT组的，但差异无统计学意义。然而，这些结果是在忽略WBRT后颅内失败增长的情况下获得的。相反，我们的研究结果与Chang等人的研究一致，即SRS+WBRT与ND减少无显著相关性。因此，尽管WBRT在降低脑肿瘤复发风险方面有益，但WBRT与全身性死亡风险增加之间的关联可能与涉及中枢神经系统损伤的机制有关。结果表明，与单独使用SRS相比，SRS+WBRT使PFS有统计学显著改善，这可能是由于与WBRT相关的颅内控制改善只有2项rct[25,33]报道了采用预先WBRT时PFS有显著差异。5项RCT也报道了与SRS+WBRT相比，SRS组并发症的减少，但差异无统计学意义。并发症发生率的增加可能与SRS治疗体积的增加和SRS较高的外周剂量有关。

SRS+WBRT vs. WBRT

本研究结果显示，与单纯WBRT相比，SRS+WBRT可显著提高OS，这与既往发表的RCT结果一致。Andrews等报道SRS+WBRT改善了新检出脑转移瘤患者的OS。他们最重要的发现是SRS组单发脑转移瘤患者有显著的OS。SRS+WBRT可获得良好的LC和OS，而单纯WBRT患者全部死亡或出现局部失败(LF)。对于NSCLC多发脑转移瘤患者，SRS+WBRT的OS优于单纯WBRT。此外，Sperduto等表明，与单纯WBRT相比，SRS+WBRT治疗1-3个脑转移瘤的患者具有统计学上显著的OS优势，并提示SRS+WBRT可在降低WBRT的神经认知效应方面发挥作用。SRS+WBRT组中转移瘤数目为1-3个、最大转移直径为3 cm的患者OS明显改善。因此，SRS推量可作为单发转移患者WBRT后的标准治疗方案，对于2 - 3个转移灶和最大转移灶直径为3 cm的患者也应考虑SRS推量。

我们的研究显示，与单纯WBRT相比，接受SRS+WBRT的患者1年LBC显著增加，而1年DBC无差异。这一数据与RCT的一致，表明SRS+WBRT在最大直径小于3 cm的BM患者和原发癌控制的患者中提供了更好的LBC，还与更好的神经功能保存和神经原因死亡风险降低相关。因此，LBC更适用于单脑受累部位，也适用于有2 - 4个肿瘤的患者。

结果还表明，与单纯WBRT相比，联合治疗组的ND发生率较低，但不显著，这可能是由于机构间报告的差异。此外，SRS+WBRT控制脑病与ND风险降低和更好地保护神经功能相关。与单纯WBRT相比，SRS+WBRT可显著改善PFS。SRS+WBRT组2-4个肿瘤患者的脑部疾病控制和PFS明显改善。从纳入的RCT中，观察到两组的并发症发生率无显著差异。

SRS+WBRT vs. Surgery（手术）+WBRT

Roos等报道SRS+WBRT组的OS长于手术+WBRT组，尽管他们的研究存在局限性，如患者数量少，因此统计学功效低。SRS+WBRT组1年OS也有改善，但差异无统计学意义。一些局限性，如患者拒绝侵袭性操作，避免放射外科手术，以及要求病变切除，导致缺乏明确的结果。分析表明，使用SRS+WBRT时，1年LBC和PFS有统计学上不显著的改善，但随着时间的推移，获益减小，第一组的晚期复发率较高。两组并发症差异无统计学意义。无SRS治疗相关的急性并发症，手术+WBRT组仅3例患者术后出现一过性神经系统症状。

Surgery(手术)+SRS vs. Surgery（手术）

完全切除肿瘤后，与单纯手术相比，瘤腔SRS的OS和1年OS无明显改善。较长的生存期可能是由于本研究是在一个三级癌症中心进行，也可能是由于全身性治疗方法的进步，可以提供及时的全身性治疗，延长患者的生命。在目前的研究中，与单纯手术相比，脑转移瘤患者术后瘤腔的SRS提升显著提高了1年LBC，特别是对于小于3 cm的深部脑转移瘤患者。因此，单纯的手术不足以提供持久的LC。

结果显示，脑远处复发的1年DBC，两组的差异无统计学意义(p > 0.05)，这与既往RCT报道的手术切除无SRS治疗并不能提供满意的DBC，完全一致。手术+SRS后的ND下降，但差异无统计学意义。我们可以推测，延迟SRS可能有助于患者维持较高的生活质量，尽管他们的研究中并未特别关注神经认知结局。

Surgery(手术)+SRS vs. Surgery（手术）+WBRT

手术+SRS与手术+WBRT比较，OS差异无统计学意义(p > 0.05)。可以说，与单纯切除术相比，SRS显著改善了手术瘤腔内的肿瘤控制，并且可以有效延缓WBRT，以及相关的认知、功能和生活质量下降。本研究显示，接受手术+WBRT的患者与接受术瘤腔SRS的患者相比，1年OS无明显改善。Kepka等的研究也报道，在预后良好的患者中，WBRT治疗改善了大脑控制，减少了颅外进展，使患者获得了更好的生存。尽管WBRT至术腔的患者1年LBC和1年DBC均有显著改善，但与SRS相比，生存期和更好的生活质量无显著差异。因此，SRS可作为术后WBRT的标准治疗选择，因为其认知功能下降较小，毒性较小，仍然是改善手术床肿瘤控制的可行治疗选择两组间软脑膜疾病的发生率也无差异。尽管与SRS相比，WBRT更容易获得颅内控制，但WBRT对认知的负面影响并没有随时间推移而变化使用手术+SRS时，ND也有非显著性的增加，但作者报告他们的RCT功效不足。术后接受WBRT的患者ND明显降低，而不接受WBRT的患者预后较好，前景并不乐观;所有患者均为单发脑转移瘤，体能状态良好，并使用现代诊断工具进行了颅外疾病评估。手术+WBRT组的PFS也显著较好。虽然WBRT组的颅内控制优于SRS组，但SRS改善了长期手术瘤床控制并导致了更好的患者结局。手术+SRS组与手术+WBRT组的并发症发生率差异无统计学意义。改良SRS技术，如分割SRS，有可能改善预后，从而减少与SRS相关并发症。

SRS vs. Surgery（手术）+WBRT

目前的研究显示，手术+WBRT导致的OS和1年OS的长度非显著短于单独的SRS治疗的。如果将神经系统死亡作为决定生存的唯一因素，在OS方面，单纯SRS与手术+WBRT同样有效。采用SRS替代WBRT时，应慎重考虑每例患者的肿瘤相关预后因素。因此，与手术切除相比，SRS具有创伤更小、成本更低的优势，因此WBRT在手术组中的优势已经丧失基于队列研究，手术+WBRT后OS显著延长。这可能是由于在手术+WBRT组中，肿瘤大小和肿瘤勾画对预后影响的重要性较低。一些文献报道，肿瘤体积比脑转移瘤数量和原发肿瘤组织学类型对患者OS的影响更大。单纯SRS治疗后1年LBC似乎与手术+WBRT的相当，但差异无统计学意义。在大多数观察中，对肿瘤进行高剂量的准确照射可获得良好的LBC。1年DBC与手术+WBRT的相同，组间差异无统计学意义。SRS的局限性可以通过对远处复发灶的放射外科治疗来补偿，可作为WBRT的替代方案。WBRT对1年DBC可能具有较强的影响，而大多数延迟出现的远端病灶在WBRT时就已经存在SRS组ND率低于手术+WBRT组，但差异无统计学意义(p > 0.05)。

SRS vs. WBRT

本研究显示，与单纯WBRT相比，SRS治疗单发脑部受累的患者可显著改善OS，而1年OS无显著改善，这与Gantery等人的研究结果一致。我们的数据表明，SRS是治疗1 - 3个脑转移瘤的有效和安全的工具。此外，SRS对1年LBC无明显改善，尤其是对最大径< 3 cm的脑转移患者，且并发症发生率低于WBRT。

SRS vs. Surgery（手术）

与单纯手术相比，接受SRS的患者1年LBC有统计学显著增加，尽管相对获益随着时间的推移而下降。因此，与单纯手术相比，SRS的局部复发风险可能会随着时间的推移而增加。然而，根据队列研究，接受手术的患者有不显著的较好的1年LBC。因此，只要有可能，手术仍应是首选的治疗方法，而SRS可以作为手术无法触及的转移性肿瘤或医疗条件差的患者的有力替代，应主要作为手术的辅助手段。

Surgery（手术）+SRS vs. SRS

手术+SRS组和单纯SRS组的OS无显著的改善。与单纯SRS相比，对切除瘤腔进行SRS可能改善数量有限的大的脑转移瘤患者的结局，同时避免了WBRT的潜在神经毒性。各组间LBC差异无统计学意义。手术+SRS组可显著改善数量有限的大的脑转移瘤患者的LBC。Minniti等报道，与手术+SRS相比，SRS治疗显著改善了LBC。

因此，单独SRS可能是一个更好的选择，因为患者生存率的提高可能超过与SRS相关的脑肿瘤复发风险的增加。

本荟萃分析得出以下建议:

(1)与单纯SRS相比，WBRT+SRS具有较高的LBC（局部控制率）和DBC（远处控制率），但生存效果较差。

(2)与单纯WBRT组相比，WBRT+SRS组患者生存时间延长，LBC升高。

(3)在手术组和SRS组 LBC均较高，但SRS组的显著高于手术组的。

(4)手术+SRS较手术+WBRT可获得较高的LBC，但局部控制较差。

(5)与单纯WBRT相比，单纯SRS能提供较长的生存期。

(6)与单纯SRS和单纯WBRT相比，SRS+WBRT有较长的PFS。

(7)SRS+WBRT的PFS优于手术+WBRT。

脑转移瘤的治疗选择取决于临床疾病状态和多学科治疗团队的最终评估。有效的治疗策略依赖于SRS或手术切除肿瘤。较短的治疗时间以及较低的ND和毒性发生率使SRS成为一种侵袭性较小的治疗策略。此外，SRS后LBC与显微外科肿瘤切除术的疗效相当。在复发的情况下，可以采用手术挽救治疗局部失败。局部控制是另一个关键治疗目标，通常在初次单独SRS治疗后实现。然而，在远处肿瘤复发的情况下，额外的SRS挽救性治疗可能弥补初始单独放射外科治疗的局限性。此外，SRS一般不影响神经认知功能，可作为WBRT的替代治疗策略。

这些发现强调，目前仍需要进一步的临床试验来制定与个体化治疗趋势一致的新策略，作为对所有脑转移瘤患者进行全脑放疗等通用方法的替代方案。