《Journal of National Cancer Institute》杂志 2023 年5月 4日在线发表美国、日本、德国、加拿大、瑞士的Chad G Rusthoven, Alyse W Staley , Dexiang Gao ,等39位学者联合撰写的《一线放射外科治疗小细胞肺癌脑转移和非小细胞肺癌脑转移的比较(Cross-FIRE)。Comparison of First-Line Radiosurgery for Small-Cell and Non-Small Cell Lung Cancer Brain Metastases (Cross-FIRE)》（doi: 10.1093/jnci/djad073.）。

简介:

过去对放射外科(SRS)治疗小细胞肺癌(SCLC)脑转移瘤(BrM)的保留包括对短间期/弥漫性CNS进展、不良预后和SCLC组织学特异性神经系统死亡率增加的担忧。我们比较了SRS已得到确定的SRS治疗SCLC和非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤的结局。

由于随机试验的结果表明，与全脑放疗(WBRT)相比，单纯立体定向放射外科(SRS)的总体生存期(OS)相似，认知和生活质量(QOL)得到改善，因此国际指南声明推荐对大多数肿瘤组织学类型引起的局限性脑转移瘤(BrM)进行SRS治疗。然而，小细胞肺癌(SCLC)患者被系统性地排除在单独建立SRS的里程碑试验之外，WBRT仍然是SCLC BrM的标准治疗。我们的团队之前发表了一项大型国际回顾性分析，即FIRE-SCLC研究，比较了一线SRS和WBRT，结果显示WBRT在颅内疾病控制方面有优势，但OS没有改善。这些观察结果提示，在SCLC BrM中，与SRS相关的权衡可能与SRS治疗SCLC BrM中已得到证实，并支持开展正在进行的合作组的3期随机试验，该试验比较SRS治疗SCLC BrM与海马回避型WBRT的疗效(NRG-CC009;NCT04804644)。SCLC治疗的现代趋势包括减少预防性颅脑照射(PCI)、增加高分辨率脑部MRI的CNS监测、加用免疫治疗后OS延长，这些预计将使我们识别出更多患有限数目BrM的SCLC患者，这些患者是SRS肿瘤的潜在候选患者。然而，由于SCLC一线SRS的数据一直缺乏，人们仍然担心SCLC的短间期和弥漫性中枢神经系统(CNS)进展、不良预后和SCLC组织学特异性神经系统死亡率增加。与其他肿瘤组织学相比，关于SCLC的中枢神经系统倾向性的大多数数据都描述了从诊断到自然病程的BrM发病率，而对于已经发生BrM.的患者，关于SRS治疗后结局的比较数据非常有限。本分析的目的是详细比较SCLC与非小细胞肺癌(NSCLC) 脑转移瘤接受SRS治疗的结局，NSCLC是BrM的最常见原因，也是在单独行SRS治疗的具有里程碑意义的临床试验中接受治疗的患者的最常见肿瘤组织学类型。

方法:

回顾性收集2000—2022年多中心一线SCLC和NSCLC患者接受SRS治疗结果(SCLC 892例，NSCLC 4785例)。来自JLGK0901前瞻性SRS研究的数据作为对照队列(N=98-SCLC/N=794-NSCLC)进行分析。在多变量校正(包括年龄/性别/一般状态/年/颅外疾病/ BrM数目/ BrM体积)的情况下，分别采用Cox比例风险模型和Fine-Gray模型分析OS和CNS 进展。我们在EGFR/ ALK 阳性NSCLC、突变阴性NSCLC 和SCLC的倾向性评分匹配(PSM)回顾性队列中进行了突变分层分析。

结果:

在回顾性数据集和JLGK0901中，NSCLC患者的OS优于SCLC患者的(中位OS, 10.5个月vs 8.6个月，MV-p<0.001)。NSCLC患者首次cns进展的风险估计在两个数据集中相似，但仅在回顾性数据集中达到显著性(MV-HR:0.82 [95% ci:0.73-0.92]， p=0.001)。在PSM队列中，NSCLC有持续的OS优势(中位OS, 23.7个月[EGFR/ ALK阳性NSCLC] vs 13.6个月[突变阴性NSCLC] vs 10.4个月[SCLC]，两两比较p值<0.001)，但在CNS进展方面无显著差异。NSCLC和SCLC患者在CNS进展时的神经系统死亡率和病变数量相似。仅在回顾性研究中，NSCLC患者的柔脑膜进展增加(MV-HR:1.61 [95%CI:1.14-2.26]， p=0.007)。

讨论：

调查数据表明，医师越来越愿意在特定的SCLC患者中考虑一线SRS治疗，但人们仍担心SCLC患者可能出现短间期和弥漫性CNS进展、预后不良和SCLC组织学特有的神经系统死亡率增加。Cross-FIRE研究纳入了6500多例国际患者，旨在通过比较一线SRS治疗SCLC的BrM和既定基准SRS治疗NSCLC的BrM来解决这些问题。在回顾性数据集中，NSCLC患者的中位OS比SCLC患者长1.9个月，JLGK0901患者的中位OS比SCLC患者的长4.3个月。在根据NSCLC突变状态分层的PSM分析中，EGFR/ ALK阳性NSCLC的中位OS较好，其次是突变阴性NSCLC，然后是SCLC(分别为23.7个月、13.6个月和10.4个月)。在JLGK0901的TKI分层分析中，TKI阴性NSCLC和SCLC的OS相似，提示JLGK0901中较大的OS差异主要是由EGFR TKI阳性NSCLC患者驱动。SRS后观察到的分层生存结果表明，EGFR/ ALK阳性NSCLC的OS较好，而SCLC和突变阴性NSCLC的OS更相似，这与现有的预后数据，如分级预后评估(GPA)一致，对于接受各种治疗策略的患者，包括WBRT。总体而言，神经系统死亡率也不常见，在回顾性或JLGK0901数据集的多变量分析中，SCLC和NSCLC之间均未观察到显著差异。这些观察结果对SCLC组织学特异性的SRS治疗后较高的神经系统死亡率提出了质疑。此外，由于在中位OS为7 - 12个月的试验中观察到单独SRS治疗的认知和QOL优势，因此观察到的SCLC的中位OS为8.6 - 10.4个月。提示许多SCLC患者达到了足以从一线SRS模式中潜在获益的生存结局。在回顾性数据集中，详细的CNS进展分析表明，与NSCLC的相比，SCLC的FCP和DCP的至事件发生时间结局较短。在回顾性数据集和JLGK0901中，我们观察到CNS控制结局的风险估计值相似(表2)，但这些估计值在JLGK0901中未达到统计学显著性，这可能归因于数据集的样本量差异。BrM体积是CNS控制的一个不利预后因素，在SCLC患者中较高(表1)，在对基线因素进行显著控制的PSM数据集中，未观察到任何CNS进展结局的显著差异。在SCLC和NSCLC的比较中，局部控制令人鼓舞，并且相似，主要的CNS失败模式是遥远的。在回顾性和JLGK0901数据集中，SCLC和NSCLC之间FCP率的差异在12个月(9.4% - 13.3%)比24个月(5.7%-9.5%)有更大的趋势（表2），由于死亡这一竞争风险，CNS进展事件在此期间趋于平稳。这些数据提示，SRS治疗后的SCLC进展事件往往比NSCLC的总体进展事件更早发生，但CNS进展率的差异随着时间的推移越来越小，并且在基线临床因素匹配的患者中可能具有可比性。

对CNS进展时病灶数量的分析表明，SCLC和NSCLC在广泛(>10个) BrM的数量或发生率方面没有显著差异。这些观察结果对SCLC组织学特异性SRS治疗后弥漫性CNS进展率显著较高的历史性担忧提出了挑战。

本分析的局限性包括只有回顾性数据集中的数据，以及已知CNS进展的患者子集的缺失数据(补充表7)。虽然总体上不常见，但SCLC患者的挽救性WBRT率较高，这可能在一定程度上反映了WBRT是研究期间SCLC的标准治疗。虽然JLGK0901的LMD没有差异，但在回顾性数据集中，NSCLC的LMD高于SCLC。LMD的增加主要发生在突变阳性的NSCLC患者中，这与EGFR阳性NSCLC患者中LMD的发生率较高的数据相一致。令人放心的是，在两个数据集中均未发现与SRS相关不良事件增加的信号。据我们所知，之前唯一一项比较SRS治疗后SCLC和NSCLC结局的研究是由Serizawa等于2002年发表的该分析。比较了34例SCLC和211例NSCLC患者，报告在OS、局部控制或远端脑控制方面无显著差异。虽然组织学比较有限，但对回顾性数据进行的两项荟萃分析报告，SCLC患者接受一线SRS治疗后的OS优于WBRT的，而且SRS与WBRT的随机试验正在进行中(NCT04804644,NCT03297788)。值得注意的是，荟萃分析中SCLC患者的总生存期(中位8 - 9个月)、12个月远处脑失效(41 -42%)和局部失效(7 - 22%)与本分析中的回顾性观察结果一致。在JLGK0901研究中，SCLC和NSCLC的远处CNS进展率均较高，这可能是由于每3个月进行一次脑部MRI监测的方案，而不是异质性的机构实践，这代表了回顾性数据集的固有局限性。

本分析的其他局限性包括回顾性设计和JLGK0901的非计划二次分析。因为在研究期间，WBRT是SCLC的标准治疗，因此预期SCLC和NSCLC之间会有不同的选择偏倚，而这些偏倚在现有辅助因素中可能无法完全解释。回顾性NSCLC数据集包含的参与研究的中心较少，这可能会引入非受控的机构相关选择偏倚。我们仅获得了回顾性数据集的一个子集的分子数据，而且由于发现ALK NSCLC至首次获得FDA TKI批准的时间是2007-2011年，因此预计2012年之前的ALK阳性NSCLC患者的识别不足。在对JLGK0901进行的TKI分层分析中，我们无法获得完全在SRS前接受TKI治疗的数据，并且有EGFR突变的一些患者将在非TKI组中接受分析，反之亦然。除了JLGK0901试验中的TKI治疗之外，分析未在回顾性数据集中控制可能影响OS和CNS控制结局的其他全身性治疗，包括化疗、免疫治疗和TKI。在回顾性数据集中，包括进展时病变、LMD、毒性和神经系统死亡率在内的终点数据不完整，可能引入未受控制的混杂因素。本试验未收集颅外进展数据。其他有意义的辅助因子数据缺失，包括除EGFR/ALK之外的NSCLC突变、NSCLC组织学亚型和PD-L1状态。

分析的优势包括独立的回顾性队列和JLGK0901分析队列、大量的样本量、国际参与、详细的CNS结局数据、在多变量模型和匹配数据集中对多个已确立的预后因素进行的校正，以及控制EGFR/ALK的亚组分析。这也是第一个关于SRS治疗SCLC患者的前瞻性临床试验的专门报告。由于无法将患者随机分组，因此在同一项前瞻性JLGK0901研究16中接受治疗的SCLC和NSCLC患者的数据代表了此项比较的高级别证据。此外，在回顾性数据集和JLGK0901数据集中，OS和CNS特异性结局的风险估计值总体一致，这支持了观察结果的有效性。

结论:

SCLC患者接受SRS后的总体生存期明显短于NSCLC患者的。总体而言，SCLC患者的CNS进展发生较早，但在基线特征匹配的患者中相似。两组的神经系统死亡率、CNS进展时的病变和柔脑膜进展（leptomeningeal-progression）情况相当。这些发现可能会更好地指导SCLC患者的临床决策。

总之，这项对一线SRS治疗进行的国际性分析确定了在SRS已得到牢固确立的NSCLC背景下SCLC的结局特征。SRS治疗后，与NSCLC相比，SCLC与较短的OS相关。总体而言，SCLC患者的CNS进展较早，但在基线因素匹配的患者中，CNS进展相似。两组的神经系统死亡率、软脑膜疾病、CNS进展时的病变数量和不良事件发生率相当。这项分析提供了可靠的数据来解决历史上关于SCLC组织学特异性SRS的担忧。这些数据可能会更好地指导SCLC患者的临床预期和个体化决策。