《Cancers (Basel)》杂志2023年3月31日在线发表意大利Federico II School of Medicine的Angela Barillaro , Mara Caroprese , Laura Cella ,等撰写的《脑转移瘤的立体定向放射治疗:影响预后和辐射坏死的因素Stereotactic Radiation Therapy for Brain Metastases: Factors Affecting Outcomes and Radiation Necrosis》（doi: 10.3390/cancers15072094.）。

简单的总结

在许多实体瘤患者中，脑转移瘤是一个严重的事件。事实上，即使在原发疾病对全身治疗敏感的患者中，大脑的特殊血管化可能会限制其在该部位的疗效。立体定向放射治疗(SRT)在脑转移瘤(BMs)患者的多学科管理中发挥着重要作用。SRT通常以单次或多次(3-5)分割输送。本院87例患者的分析数据表明，该技术在局部控制方面具有良好的效果，稳定的颅外疾病患者从SRT中获益最大。肿瘤组织学不影响局部控制。放射坏死(RN)发生在16%的治疗部位，它似乎与左侧位置和腺癌组织学有关，而化疗降低了风险。当发生RN时，需要及时识别以建立治疗。

立体定向放射治疗(SRT)是一种有效的脑转移瘤(BM)治疗方法；然而，症状性放射性坏死(RN)是一种可能影响患者生活质量的晚期效应。

由于原发肿瘤的诊断工具和肿瘤治疗的改进，脑转移瘤(BMs)的发病率正在增加。由欧洲神经肿瘤协会和欧洲医学肿瘤协会(EANO-ESMO)提供的最新脑转移瘤患者管理指南从2021年提醒，为优化治疗策略规划，应检查年龄、性能评分、组织型以及颅外疾病状况。当对肿瘤性质有疑问时，当原发灶未知或原发灶很少产生脑转移瘤时，当分子谱的改变可影响决策时，或当出现颅内压增高的急性症状时，应考虑手。

立体定向放射治疗(SRT)适用于脑转移瘤数目有限(1 - 9个)、脑转移瘤大小有限(通常累积体积小于15cc)、Karnofsky一般表现状态(KPS)≥70，且颅外疾病稳定的患者；手术后也建议进行SRT以改善局部控制。然而，放射性坏死(RN)是一种严重的晚期并发症，报道的发生率为5-25%。病理生理机制包括血管纤维蛋白改变、凝固性坏死、脱髓鞘、胶质细胞增生；血脑屏障的破坏部分是由VEGF介导的，在缺氧时释放。RN通常发生在邻近肿瘤部位的脑实质中——通常是未受损伤的脑实质接受最高剂量。临床或磁共振成像(MRI)特征可能有助于鉴别诊断RN和疾病复发/复发，但为了明确诊断，可能需要活检，特别是在有症状且随时间影像学表现恶化的患者。

RN可以是无症状的，仅在影像学上有证据，也可以是有症状的，需要治疗。这项单一学术中心的研究旨在回顾性评估采用消融性SRT治疗BM患者的生存和RN结局。研究了与患者预后相关的临床和剂量学因素。

本研究的目的是回顾性评估在费德里科第二大学医院接受消融性SRT治疗的BM患者队列中生存结果和RN发生的特征。分析了2016年至2022年接受SRT治疗的87例患者共220个脑转移瘤的的临床和剂量学因素。其中，选择46例患者的127个脑转移瘤临床和MRI随访≥6个月进行RN评估。提取未受累脑(无GTV)的剂量学参数。

CT模拟使用层厚为3.2 mm的增强，用于IMRT治疗的热塑性面罩。一些患者还使用热塑性枕头以增加固定程度。CT从顶点开始扫描至第二颈椎，视场l360，图像重建厚度为2mm。CT图像转移到MIM Maestro®轮廓绘制软件6.6.7版本(MIM software, Cleveland, OH, USA)，然后转移到Pinnacle PHILIPS TPS软件9.10版本(PHILIPS, Amsterdam, Netherlands)。

在T1加权MRI序列上进行刚性配准后勾画GTV轮廓。为了获得PTV, GTV(或术后CTV)根据病变大小进行各向同性2-5 mm的扩张(较小体积需要更大的扩张才能达到≥1cc体积)。

为计划目的，我们绘制了以下危及器官(OARs)的轮廓:视路、晶状体、眼睛、脑干和大脑。根据肿瘤部位和大小，患者接受单次SRT (15-24 Gy)或分次SRT (FSRT 18-36 Gy，分3-5次)治疗。为了确保良好的覆盖，处方等剂量表面的选择使95%的PTV接受至少95%的处方剂量。所有方案均采用体积调强电弧疗法(VMAT)，必要时采用非共面入路。治疗由Varian TrueBeam STx 2.0版本提供。机构在线IGRT协议包括一个前置锥形束CT。地塞米松4 mg，一般处方3-5天。

对于每个患者，提取未受累大脑轮廓的剂量-体积直方图(DVH)，以GTV减去大脑获得。为了考虑不同的SRT分割方案，使用MIM Maestro将所有物理剂量按体素转换为2 Gy当量剂量(EQD2)，其中OARs[22]为α/β = 2，靶体积为20。当进行再治疗时，考虑到以前的RT治疗、全脑或SRT，在刚性图像配准后获得计划总和。从累积的DVH中提取以下剂量学参数:未受累的脑容量接受超过X Gy (Vx)，增量为2 Gy，以及最大、最小和平均剂量(Dmax、Dmin和Dmean)。剂量学分析按单个病灶进行。

出院时，如果放射治疗期间发生暂时中断，则给予患者继续抗脑水肿治疗和按指征重新开始肿瘤治疗。SRT后对患者进行连续MRI检查，并进行临床重新评估。还提供远程临床监测。除非需要更密切的随访，在SRT后6 - 8周进行治疗后MRI，此后每3个月进行一次，可能需要先进的MRI技术集成。根据神经肿瘤脑转移瘤反应评估(RANO-BM)评估肿瘤反应。进行CT或18 FDG PET/CT定期颅外疾病再评估，然后更新以下信息:KPS的任何变化和任何进展/切换到下一个肿瘤治疗线。

从SRT结束时开始评估总生存期(OS)。局部无失败生存期(Local -free survival, LFFS)定义为从治疗开始的时间，以及一旦假性进展被排除，治疗野发生局部失效(Local - failure, LF)的事件;脑无进展生存期(bPFS)定义为从治疗到LF或新的异时性脑转移瘤出现的时间;颅外无进展生存期(ePFS)定义为除脑外任何部位治疗和进展的时间;无进展生存期(PFS)定义为治疗时间和颅内或颅外进展事件。所有生存结果均由患者评估，除可能与LF相关的因素外，由单个BM评估。

由患者和脑转移瘤医师对放射性坏死（RN）进行评估，并根据不良事件通用术语标准(CTCAE 5.0版)进行评分。1级坏死定义为MRI上先前治疗过的病变生长，周围脑实质有强烈的影像学坏死特征，无症状，不需要干预。2级坏死定义为相关的中度症状和采用皮质类固醇治疗。3级定义为相关的严重症状和医疗干预。4级为威胁生命，5级为死亡。

粗算局部控制率为91%，临床因素和处方剂量均与局部失效(LF)无关。在中位随访期（FUP）为9(1-68)个月时，估计中位总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和脑无进展生存期(bPFS)分别为16、6和9个月。1年和3年的估计OS率分别为59.8%和18.3%;1年和3年bPFS分别为29.9%和13.5%;1年和3年PFS分别为15.7%和0%;1年和3年局部无失效生存率(LFFS)分别为87.2%和83.8%。

颅外疾病状态是与OS相关的独立因素。14例(30%)患者表现为RN。在多因素分析中，腺癌组织学、左侧位置和有无化疗被证实为任何级别RN的独立危险因素。9例(20%)患者出现症状性(G2) RN，在类固醇治疗1-16个月后改善或稳定。及时发现并在必要时给予药物治疗，可使RN放射影像学和临床得到改善。

我们的研究结果证实，在局部控制下，不管推测的组织型的放射敏感性如何而消融性放射治疗对有限数目的脑转移瘤有效。在我们的研究中，估计1年局部控制率为87.2%。剂量、分割和结果与文献报道一致，其中仅报道治疗黑色素瘤转移需要更高剂量。Redmond等人在HyTEC小组中开发了脑转移瘤消融治疗的肿瘤控制概率模型，报告了基于肿瘤大小的1年局部控制率从69到95%不等。历史递归分区分析(RPA)或最近的分级预后评估(GPA)考虑了几个因素;根据我们的经验，其中颅外疾病状况对生存率的影响大于其他因素(年龄、单次或多次脑转移和性能评分)。

三分之一在我们机构接受治疗的患者面临异时性病变或局部复发的再治疗。两名患者接受了再照射:单次照射剂量为10Gy，分次照射总剂量为18Gy，中位生存期为8个月，其中一名患者进一步局部复发。在Loi 等最近的荟萃分析中，在389个再照射病灶中，第二次SRT时的中位剂量为19 (15.5-26.5)Gy;72%和28%的患者分别使用单次分割和多次分割方案进行治疗。1年局部失效率为24%，表明再照射后的局部控制率与第一次SRT报告的控制率没有显著差异，中位生存时间为14个月。

在我们的研究中，30%的患者(16%脑转移患者)发生了任何级别的脑RN晚期事件。在我们的系列研究中，有症状的RN发生在20%的患者(9%的脑转移瘤患者)。这一发现与文献中报道的一致。据报道，RN的主要危险因素是病变大小；在我们的系列中，我们考虑了PTV而不是GTV大小，因为它对临床实践有更好的影响。在单变量分析中，它是一个显著的危险因素，但在多变量分析中不是。值得注意的是，两个术后靶区出现了症状性放射性坏死;这一数据并不令人惊讶，因为肿瘤床的靶区是最大的，辐射坏死影响的不是脑转移瘤，而是周围健康的脑实质。在他们的荟萃分析中，Leher等建议对大病变使用多次分割治疗。

我们的研究结果表明，腺癌组织学、左侧位置和有无化疗是RN的独立危险因素。

很少有作者评估组织学对脑转移瘤接受SRT后放射性坏死发展的预测价值，因此尚不清楚肿瘤组织学的潜在影响。在一些系列中，癌症类型不是一个显著的变量，而在另一些系列中，肾和肺腺癌组织学已被确定为危险因素；特别是，ALK+和EGFR+病变与较高的相关。很少有研究表明RN和BM位置之间可能存在关系。

Minniti等评估了206例患者和310例脑转移瘤患者，将SRT作为1-3个脑转移瘤的初始治疗。脑坏死发生在24%的治疗病灶，有症状的10%和无症状的14%。单因素分析显示，顶叶位置是任何级别脑坏死的一个显著变量。此外，深部位置，特别是深部白质内，可能影响RN的发育，Choi等在311例黑素瘤脑转移和Ohtakara等在131例黑素瘤脑转移中显示。许多研究评估了脑坏死与肿瘤系统治疗过程的关系。

根据Colaco等，发现接受化疗的患者发生放射性坏死的风险降低。如果化疗具有细胞抑制作用，可能会减少对导致辐射坏死的高剂量辐射的炎症反应，那么炎症反应可能会被免疫反应增强剂所加剧。在Martin 等的研究中，115例接受免疫治疗(ipilimumab或PD-1抑制剂)的患者中有23例发生了症状性坏死，365例未接受免疫治疗的患者中有25例发生了症状性坏死。Tallet等也显示在接受免疫治疗或BRAF抑制剂的患者中RN率增加。存在争议的是T-DM1带来的风险，T-DM1是一种抗体-药物偶联物(曲妥珠单抗和伊坦辛)，在炎症反应中发挥作用，其特征是包括肿瘤坏死因子在内的细胞因子水平升高。据报道，在一系列伴有T-DM1治疗HER2+乳腺癌脑转移的患者中，RN明显更高。同时使用VEGFR和egfr酪氨酸激酶抑制剂，SRT后坏死的风险也显著增加。另一方面，使用ALK抑制剂似乎不会增加RN的风险。在我们和其他系列研究中，之前的全脑治疗似乎没有增加RN的风险；相反，以前的局灶性消融治疗影响了RN的风险。然而，在我们的系列研究中，未受累大脑累积的Dmax(考虑了所有可能的先前大脑治疗)与RN显著相关，至少在单变量分析中是如此。应该强调的是，关于大脑作为危险器官的定义仍然没有统一;有的考虑全脑，有的考虑全脑减去肿瘤的总体积。

根据Milano 等，对于脑转移瘤的单次分割SRS治疗，接受12 Gy的5 cm3、10 cm3或>15 cm3的脑组织体积(包括靶体积)，有与症状性脑坏死的风险分别约为10%、15%和20%。3次分割FSRT，正常脑组织V18 <30 cm3和V23<7 cm3与10%的坏死风险相关。在Dohm 等的研究中，39个较大的、不可切除的病灶中有4个发生脑坏死，接受间隔一个月的两期放射手术治疗；脑V20 ~ 87.8值被分析为潜在的坏死相关因素，在V44.5 ~ 87.8 Gy处p值显著。因此，辐射坏死肯定与所提供的剂量有关，但需要一份标准化的剂量报告。

目前的研究存在一些局限性。由于回顾性和单一机构来源，患者选择偏差是可能的。此外，由于样本量小，统计效果受到限制。对于上述问题，本研究具有探索性的目的，我们的研究结果是产生假设的。为了建立和验证一个可靠的RN预测模型，需要对大群体进行进一步的研究。

我们的经验证实，消融放疗治疗脑转移瘤是有效的，具有良好的局部控制。患者预后仍然很差，主要取决于颅外疾病状况。放射性坏死是一种晚期事件，可影响长期存活患者的生活质量;因此，必须及时发现并在必要时予以治疗。放射性坏死似乎取决于组织学和侧面性。化疗似乎可以降低风险。文献资料也提示应注意更大的靶点、剂量、更深的部位，或是否同时使用免疫治疗或靶向治疗。