第一作者：鲁峻麟1，王亮2
通讯作者：陈晓霖3，赵继宗3
作者单位：1四川大学华西医院，2天津市第五中心医院（北京大学滨海医院），3首都医科大学附属北京天坛医院
Lu J, Wang L, Li R, et al. Timing of operation for poor-grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Relationship with delayed cerebral ischemia and poor prognosis [published online ahead of print, 2023 Jan 10]. CNS Neurosci Ther. 2023;10.1111/cns.14088. doi:10.1111/cns.14088
PMID: 36627811
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摘 要
引 言
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种严重的脑血管疾病，其病死率和致残率极高。aSAH后再出血会极大增加患者预后不良的风险，因此治疗破裂动脉瘤以防止再出血并改善预后至关重要。传统的观念认为在出血后最初的两周内进行显微手术有着相当高的围手术期并发症率，近年来的一些研究表明，早期显微手术（0-3天）的患者往往具有最佳预后，而中间期显微手术（4-7天）或晚期显微手术的预后最差，但仍然存在一定的不确定性。
随着血管内介入治疗技术的蓬勃发展，动脉瘤的首选治疗逐渐从传统的显微外科夹闭转向内血管内介入栓塞。一项涉及2106名aSAH患者随机对照临床试验表明，对于符合治疗条件的患者，应该尽早采取干预治疗措施而不是将治疗推迟到出血后5-10天。然而该试验中高级别的aSAH患者仅占整个队列的5％，因此研究结论可能不适用于高级别的aSAH患者。尽管aSAH管理指南建议，对于大多数患者，应尽早进行破裂动脉瘤的治疗，以降低aSAH后再出血的发生率。然而《神经外科手册》（Greenberg MS. Handbook of Neurosurgery. 9th ed. Thieme; 2019.）中仍建议Hunt-Hess分级≥3的患者治疗延迟至其病情改善为Hunt-Hess分级1-2级。虽然有报道称，高级别aSAH患者可以从动脉瘤的早期干预中获益，但是由于对治疗时间的主观分层和对治疗中心或治疗类型的限制造成的偏差可能存在风险，并导致数据异质性。因此，有必要研究高级别aSAH患者动脉瘤治疗的最佳时间以及治疗方式是否受到治疗时机的影响。
因此，我们基于LongTEAM队列（NCT04785976）评估了针对高级别aSAH患者手术时机与DCI和临床预后关系。
方 法
本研究回顾性分析了LongTEAM队列中的患者数据，所有aSAH患者在经过经验丰富的脑血管外科医生和内科医生评估后，根据患者和动脉瘤的特征，接受了多学科决策的治疗方式。对患者的以下测量数据进行记录：年龄、性别、既往病史，采用Hunt-Hess分级和WFNS分级标准对入院时的临床分级，初始CT的血肿量（改良Fisher分级）、术后DCI的发生情况。
Hunt-Hess分级为4-5的高级别aSAH患者被纳入了本研究（图1）。年龄以55岁为界限。根据第一次CT平扫的脑池血液量和伴随的脑室内出血情况，将mFS分为两组，mFS 1-2组（薄层局灶性或弥漫性蛛网膜下腔出血，有或没有脑室内出血）和mFS 3-4组（厚层蛛网膜下腔出血，有或没有脑室内出血）。DCI定义为临床恶化、新出现的局限性神经功能障碍或CT上新发的不可归因于其他原因的梗死。通过CTA或DSA对导致aSAH的动脉瘤的位置进行评估。动脉瘤的位置被分为前循环动脉瘤和后循环动脉瘤两组。通过入院时的CT扫描评估术前脑积水和脑室内血肿。通过调查问卷的方式评估了患者出院后3个月的临床预后，采用mRS评分来评价患者的神经功能状态。不良预后定义为mRS评分高于3分或死亡。
使用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk正态性检验来评估数据分布。数值变量用百分比表示，连续变量用中位数和四分位数范围表示（非正态分布）。首先，根据aSAH后的治疗时间将患者分为三组：0～2天、3～10天和>10天。所有诊断为aSAH的患者从发病到手术的天数分布见图2。进行logistic回归分析以计算不同手术时机之间DCI的OR和95%CI。我们分别对所有患者、栓塞和夹闭患者进行了分析。此外，我们还计算了三个手术时机之间在预后方面的OR和95%CI。为了进一步确定手术时机对预后的影响，我们通过治疗方式、年龄、手术前是否合并脑积水、侧脑室内血肿和侧脑室/腰大池外引流进行了亚组分析。所有分析对其他混杂因素进行了调整，如年龄、性别、入院时的临床状况、入院CT的出血量以及动脉瘤的位置。使用Kruskal-Wallis检验和多重比较分析不同时间策略下患者三个月后mRS评分的差异。统计学显著性设为p<0.05的95%CI。
结 果
在LongTEAM队列中，共有1232名患者入组，其中127名（平均年龄57岁；73名女性）被诊断为高级别aSAH。其中，84名（66.1％，84/127）患者在蛛网膜下腔出血后0～2天接受治疗，36名（28.3％，36/127）患者在蛛网膜下腔出血后3～10天接受治疗，7名（5.6％，7/127）患者在蛛网膜下腔出血后11天或更晚接受治疗（表1）。大多数患者的首次CT显示出大量积血。更多患者选择在出血后10天内接受血管内治疗。整体患者比例在显微手术和血管内治疗组之间没有显著差异。此外，基于患者入院时的CTA和CTP，晚期治疗组的患者在入院时并没有表现出比早期治疗组更高的血管痉挛和灌注不足发生率。在动脉瘤治疗前重新出血更常见于晚期治疗组。
本研究的DCI发生率为39.4%（50/127），显微外科和血管内治疗组分别为41.7%（25/60）和37.3%（25/67）（表2）。除了手术时机外，其他因素（如年龄、性别、入院时的临床状况、入院CT的出血量、动脉瘤的位置和治疗方式等）与术后DCI没有显著相关性（图3A）。进行中期手术（3-10天）的患者相对于早期手术（0-2天）的患者有较高的DCI风险（OR 2.44，95%CI 1.06-5.64，p=0.036）。此期间血管内治疗组DCI发生率高于显微外科组，但未达到显著的统计学差异（p=0.072）。
在表3中提供了三个月后预后不良的数据。总共有71（55.9%，71/127）名患者在三个月时预后不良。随着治疗时间的延迟，预后不良的风险增加。老年和入院CT大量出血也与预后不良相关，然而性别、入院时的临床状况、动脉瘤位置和治疗方式在分析中没有与任何预后不良的增加风险相关（图3B）。接受中期手术（3-10天）的患者预后最差（OR 3.06，95%CI 1.27-7.39，p=0.013）（图3C）。在任何组中都没有发现手术时机和治疗方式之间的联系。在亚组分析中，我们将患者按55岁分为两类。对于年龄>55岁且诊断为脑室内出血的患者，中期手术时间（3-10天）显著导致预后不良（OR 4.30，95%CI 1.19-15.55，p=0.026和OR 2.68，95%CI 1.01-7.10，p=0.048）。针对术前脑积水和术中脑室或腰椎穿刺引流治疗进行亚组分类，任何治疗时间策略在三个月随访时的预后没有显著差异。
结
论
我们的研究结果表明，无论是选择显微外科手术还是血管内治疗，对于aSAH后3到10天的患者进行手术干预可能会导致不良的预后。此外，进一步的亚组分析表明，早期手术干预可能对于年龄大于55岁或伴有脑室内血肿的患者有潜在的益处。基于这些结果，我们建议对符合动脉瘤治疗资格的aSAH患者应该在在出血后48小时内尽早治疗。
通讯作者简介
赵继宗 院士
首都医科大学附属北京天坛医院
中国科学院院士，香港外科医学院荣誉院士，神经外科学专家。国家神经系统疾病临床医学研究中心主任，北京脑科学与类脑研究中心专家委员会副主任，首都医科大学神经外科学院院长，北京天坛医院神经外科教授、主任医师
赵继宗教授长期从事神经外科学临床和基础研究，在微创神经外科、脑血管外科和脑认知转化研究方面做了许多开拓性工作。主持国家9-5至12-5脑血管病外科治疗攻关（支撑）项目，攻克巨大动静脉畸形和复杂动脉瘤外科治疗关键技术。推广脑出血规范化微创手术技术，在全国普及烟雾病诊断和外科治疗。2016年赵继宗团队主持国家13-5项目“复杂性脑血管病复合手术新模式治疗”，提出“脑心同治”理论并付诸实施。2018年获国家自然基金委重大专项“脊髓损伤康复”。国内率先建立具有国际先进水平微创神经外科技术平台，将神经外科手术从脑结构性保护推向脑功能保护新高，使我国神经外科进入国际先进行列。作为学科带头人，引领神经外科与中科院、北大、清华等科研院所合作，开展认知障碍脑疾病临床转化研究。任世界神经外科联盟执委后，带领中国神经外科走上国际舞台。发表论文536篇，其中SCI收录195篇。主编出版《颅脑肿瘤外科学》、《血管神经外科学》和《微创神经外科学》等专著13部，主持制定了我国《临床诊疗指南-神经外科分册》和《临床技术操作规范-神经外科分册》。2018年获吴阶平医学奖，获国家和省部级科技进步奖11项，其中国家科技进步二等奖3项，北京市科技进步和中华医学会科学进步一等奖各1项。获全国和北京市先进工作者，北京市优秀科普工作者
陈晓霖 主任医师
首都医科大学附属北京天坛医院
天坛医院神经外科脑血管病1病区副主任，主任医师，教授，博士生导师
在多个学术团体任职，包括北京医学会神经外科学分会脑血管外科学组秘书，中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员，中国卒中学会第二届青年理事会理事等
荣获省部级科研奖项2项，获得实用新型专利1项。2年以上国外留学经历及援外经历，主持科技部十四五课题（项目号：2021YFC2501101）及国自然基金课题（项目号：81500995），参与5项国自然课题。团队主要研究方向为破裂动脉瘤，脑动静脉畸形和脑心共患的大数据分析
代表性科研成果为：建立定量脑血管造影技术平台，该项技术平台在国际上属于领先地位；制定破裂动脉瘤的急诊治疗策略及脑动静脉畸形综合治疗策略，建立动静脉畸形破裂风险模型，发表在《JAMA Netw Open》；总结天坛SAH治疗经验，建立预测模型并发表天坛评分（TAPS），把天坛神经外科治疗SAH的经验推向国内外。总共发表SCI论文55篇，以第一作者或通讯作者发表SCI文章30篇，文章影响因子累计150余分，主要代表作发表在《JAMA Netw Open》《CNS Neuroscience & Therapeutics》《Stroke》《Transl Stroke Res》《Stroke and vascular neurology》《International Journal of Surgery》等国际权威杂志
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