背景与目的：本研究旨在根据世界卫生组织(WHO)分级系统，探讨伽玛刀(GK)治疗脑膜瘤的疗效。

方法：这项回顾性研究包括1997年4月至2009年12月在 All India Institute of Medical Sciences研究所因脑膜瘤接受GK治疗的患者的临床影像学和GK特征。

结果：440例患者中，235例行后续GK治疗残留/复发病灶，205例行初始GK治疗。在137例活检切片可复查的患者中，111例为I级脑膜瘤，16例为II级脑膜瘤，10例为III级脑膜瘤。中位随访40个月时，96.3%的I级脑膜瘤患者、62.5%的II级脑膜瘤患者和10%的III级脑膜瘤患者的肿瘤控制率良好。年龄、性别、Simpson切除术分级、增加GK治疗边缘剂量对放射外科治疗疗效无影响(P >0.05)。多因素分析显示，高级别肿瘤和GK治疗前放疗是GK放射外科治疗后肿瘤进展(GKRS)的重要阴性预测因素(P<0.05)。在WHOI级脑膜瘤患者中，GKRS治疗前放疗和再次手术是预后较差的预测因素。

结论：WHOII、III级脑膜瘤除组织学因素外，无其他影响肿瘤控制的因素。

决定脑膜瘤复发的两个最重要的因素是切除程度和组织学分级。肿瘤位于关键部位，侵袭血管和神经结构，限制了完整切除。即使在良性脑膜瘤完全切除后，5年和10年的无病生存率分别约为88%和75%。伽玛刀放射外科(GKRS)被越来越多地用于复发、残留和手术高危患者的替代治疗。

世界卫生组织(WHO)在2007年将脑膜瘤分为三个级别:良性(ⅰ级)、不典型(II级)和恶性(III级)，根据侵袭性的程度本研究旨在探讨伽玛刀(GKRS)治疗不同WHO分级脑膜瘤的疗效。

方法

研究设置和数据收集

这是一项从1997年4月至2009年12月在新德里的全印医学科学研究所(AIIMS)进行的回顾性研究。本研究纳入了因复发或残留脑膜瘤而接受GKRS治疗的患者，并且有可供复查的组织病理学切片。经组织学证实但随访不到6个月或无组织病理学切片复查的患者被排除。2007年9月1日获得伦理审查委员会批准。

所有组织病理学切片均由一名高级神经病理学家审核，并根据WHO2007分级系统将其分为良性、不典型和恶性脑膜瘤。因多发病灶接受伽玛刀治疗或接受多次伽玛刀治疗的患者视作同1例。回顾性分析1997年4月至2009年12月接受GKRS治疗的440例脑膜瘤患者的临床资料。235例根据影像学特征行后续GK治疗, 205例根据影像学特征行初始主要的GK治疗。137例患者的活检切片可用于审查2007年WHO分级，并组成了研究组。8例患者GKRS治疗前接受过放疗。采用Leksell B型伽玛刀进行计划设计。一般情况下，建立多次照射计划以适形照射不规则形状的肿瘤。周边剂量由治疗神经外科医生根据组织学和与大脑关键结构的接近程度决定。

所有病例每6个月进行一次临床和影像学随访。所有患者每6个月接受一次全面的临床检查。所有GKRS患者在前2年和之后根据神经外科医生的判断进行6个月的常规头颅增强MRI (CEMRI)随访。所有的MRI影像由一名独立的神经放射科医师通过目测和手动测量肿瘤大小。肿瘤控制定义为与GK时的基线相比，肿瘤大小相同或减小。如果GK治疗时肿瘤的大小与CEMRI相比有所增加，则认为肿瘤已经进展。

结果

人口统计[表1]

表1:患者详细信息以及表现出的体征和症状

年龄8 - 75岁，平均42.26岁。大多数患者年龄在30- 40岁。男女比例为1∶1.63。表1列出了患者的主诉和神经系统体征。随访时间6 - 125个月，平均43.09个月。58例(42.3%)患者出现肿瘤增大，79例(57.6%)患者因肿瘤残留行放射外科治疗。110例(80.2%)患者在GKRS治疗前接受过1次手术。接受GKRS前接受2次手术者19例(13.8%)，3次手术者7例(5.1%)，4次手术者1例(0.72%)。

随访

术后随访6- 125个月，平均46.2个月。WHOⅰ级脑膜瘤平均随访时间为46.11个月，II级脑膜瘤平均随访时间为53.3个月，III级脑膜瘤平均随访时间为36个月。临床症状改善9例，表现为屈光度改善4例，发作消失3例，复视改善2例。

绘制Kaplan-Meier曲线估计WHOI级、II级和III级患者的5年总生存率分别为100%、74%和45%。根据68个月结束时的Kaplan-Meier预测曲线估计值(根据曲线外推)，WHOIII级脑膜瘤组无患者生存，而WHOI 级脑膜瘤组生存率为100%，WHOII级脑膜瘤组生存率为74%[图1]a。

图1:(a)根据WHO分级系统估算的总生存期(b)根据WHO分级系统绘制的肿瘤无进展生存曲线。

影像学随访

68%的患者在中位随访(40±13.2)个月时肿瘤控制良好，14%的患者在中位随访(40±16)个月时肿瘤进展。我们发现肿瘤控制组和进展组的患者在人口统计学(年龄、性别和身高)方面匹配良好。接受过再次手术的患者肿瘤体积较大、肿瘤体积覆盖比例较低、GKRS治疗前接受过放疗、肿瘤级别越高，肿瘤进展的可能性越大(P<0.05)。末次手术距GK的时间间隔、Simpson分级、年龄、性别对放射外科治疗疗效无影响(P>0.05)。

中位随访40个月，111例I级患者中有107例(96.3%)肿瘤控制率良好，16例II级患者中有10例(62.5%)肿瘤控制率良好，10例III级患者中有1例(10%)肿瘤控制率良好。中位随访40个月时，10例WHOIII级脑膜瘤患者中有9例(90%)出现肿瘤进展，16例II级患者中有6例(37.5%)出现肿瘤进展，111例I级患者中有4例(3.7%)出现肿瘤进展。

表2总结了不同WHO分级脑膜瘤患者的伽玛刀特点、随访和肿瘤控制情况。

表2:基于WHO分级系统的患者特征、随访和肿瘤控制情况表

致死致残率

6.5%(9例)的患者出现与GKRS治疗相关并发症。3.6%的患者(n = 5)有病变周围脑水肿增加(3例患者的中1 / 3旁矢状窦，1例患者的额部和1例患者的枕部)，并使用类固醇治疗;1例(0.7%)出现囊变，其中2例(1.4%)出现第6神经（外展神经）麻痹，后好转;1例(0.7%)出现第5神经（三叉神经）麻痹，表现为V - 2,3支支配区感觉减退，数周后消退。所有患者均未发生与手术相关的严重并发症。

8%的患者(n = 11)在随访期间死亡。其中WHOIII级脑膜瘤4例，WHOII级脑膜瘤4例，WHOI级脑膜瘤3例。50%的III级脑膜瘤患者死亡，可能的死亡原因是脑膜瘤，因为他们是在再次手术后大量复发。1例II级患者也出现大范围复发，围手术期死亡。ⅰ级组1例患者因肿瘤复发较大再次手术，术后死亡。2例I级脑膜瘤患者分别死于乳腺癌转移和老年。另外4例患者的死亡原因无法确定(通过电话交谈)。

预测无进展生存期的因素

当对所有WHO分级合并的患者进行无进展生存期降低的相关因素分析时，肿瘤组织学(P<0.001)、再次手术(P <0.001)、肿瘤覆盖不全(P<0.007)、肿瘤体积(P <0.02)和既往接受过放射治疗(P<0.001)是放射外科治疗后肿瘤大小进展的预测因素。年龄、性别和Simpson切除术分级不影响放射外科治疗的反应(P >0.05)[表3]。I级患者如果接受过放疗(P<0.001)，或再次手术(P<0.03),则肿瘤进展的机会增加。在不典型和恶性患者中，年龄、性别、GK治疗前接受过多次手术、手术距GKRS时间、Simpson分级、肿瘤体积、放疗剂量、肿瘤覆盖体积百分比与无进展生存期无显著相关性。统计分析发现，只有高级别肿瘤和GK治疗前放疗是GKRS治疗后肿瘤进展的重要预测因素(P <0.05)。

表3:预测GKRS治疗后无进展生存期的因素

WHOI级的5年无进展生存率为96%，II级为50%，III级为22%。在68个月结束时，使用Kaplan-Meier曲线估计无进展生存期，III级脑膜瘤组的所有患者均出现肿瘤进展。

在同一时期，根据Kaplan-Meier曲线估计，在68个月后，ⅰ级脑膜瘤组96%的患者和II级脑膜瘤组50%的患者有无进展生存期[图1]b。

讨论

脑膜瘤多为良性肿瘤。在过去的几十年里，手术切除一直是首选的治疗方法。Olivero等显示，在57例病例中，10例无症状脑膜瘤的肿瘤生长速度为0.24 cm/年。Simpson切除术分级和肿瘤组织学是预测复发率的重要决定因素，I、II、III和IV级的复发率分别为9%、19%、29%和39%。

完全切除并不能保证预防复发。即使I级肿瘤，尽管接受了完全手术切除，但10年随访后的复发风险为18% -25%。显微神经外科、影像学和麻醉的进步增加了可以接受完全切除的患者数量。然而，对神经血管结构的侵袭限制了肿瘤的完整切除。辅助放疗可提供与手术切除相当的良好的肿瘤控制率和功能结果。然而，放疗也存在与放疗相关的并发症，如脱发、中耳炎、颅内压升高症状，以及晚期并发症，如肿瘤坏死、认知功能下降和激素失衡。放射外科治疗已经发展成为控制中小大小脑膜瘤生长的一种非常有效的工具，其控制率与中小大小脑膜瘤的Simpson分级切除术相似谨慎的做法是最大限度地切除脑膜瘤，并在可接受的并发症发生率下进行辅助放射外科治疗或外照射放疗随访。切除程度取决于肿瘤部位、神经血管束侵袭、重要结构以及患者因素，如合并症、平均生存时间和肿瘤组织学类型。Kondziolka等观察到，放射外科治疗是岩斜区脑膜瘤的一种安全的首选和辅助手术。在91%的脑膜瘤患者中观察到，这是一种安全的操作，可提供局部辐射和较少的神经功能恶化。

后续二次放射外科（ secondary radiosurgery）的效果取决于肿瘤体积、组织学类型、周围关键结构、足够剂量和剂量适形性等诸多因素。由于技术的进步，在解决这些问题方面已经做了相当大的改进。Kano等发现，肿瘤边缘低于或高于20 Gy的放射外科治疗剂量对高级别脑膜瘤有统计学意义，无进展生存率(PFS)分别为29.4%和63.15%。

然而，在我们研究所，作为一种方案，我们对I级病变给予12- 15 Gy，对高级别病变给予15 -20 Gy。随着肿瘤边缘使用高剂量的放疗，并发症的风险更高。在我们的研究中，5例患者出现病灶周围脑水肿，1例患者出现囊肿形成，第5、6神经麻痹患者出现一过性增加。这与其他各种研究的结果相似。[表4]显示了到目前为止所做的各种研究的比较分析。

表4:已发表的伽玛刀治疗脑膜瘤的文献。

大多数患者没有明显的神经功能障碍，并在脑CEMRI上诊断为术后残留肿瘤的。对于这些患者，GKRS等微创手术仍然是一个有吸引力的选择。大多数文献比较了GKRS对不同组织学类型脑膜瘤与一些影像学上推测的良性肿瘤的影响。根据WHO 2007年脑膜瘤分类标准，本研究旨在了解放射外科对不同组织学证实的脑膜瘤的影响。我们的研究是迄今为止报告的第四项研究。然而，其余的研究并没有单独提及不同级别肿瘤患者的细节;例如，中位/平均剂量和随访(中位/平均)，这可能会产生误导。

2001年，Stafford 等报道了第一个此类研究。190个肿瘤中位剂量16 Gy，其中WHOI级肿瘤169个(5年PFS, 93%)，II级肿瘤13个(5年PFS, 68%)，III级肿瘤8个(5年PFS, 0%)，中位随访时间40个月。5年局部控制率I级93%，II级68%，III级0;但未发现辐射剂量与LC率之间有统计学意义的关联。Nakaya 等在2009年显示，34例良性(WHOI级)和非良性(II级和III级)脑膜瘤患者接受中位剂量12 Gy放射外科治疗后的5年PFS分别为100%和45%，中位随访时间为63个月。经统计学分析，放疗剂量与PFS率无相关性。2016年Kaprealian等的另一项研究纳入了406例接受中位剂量15 Gy的肿瘤患者，中位随访时间为75.9个月。未诊断组150个肿瘤，WHO分级I级130个，II级49个，III级77个;5年PFS分别为97%、87%、56%和47%。

我们的研究表明，与其他研究相比，I级脑膜瘤的周边剂量较低，PFS较高。这表明，12 Gy可能是这些肿瘤的最佳剂量，但与Stafford等和Frederico等人的高级别脑膜瘤相比，我们的研究中肿瘤的中位边缘剂量较低。然而，Valery等报道，II级脑膜瘤患者接受<12 Gy放射剂量的患者比接受>12 Gy放射剂量的患者有更多的复发(P = 0.04)。在Wang等的研究中，不典型和/或间变性脑膜瘤患者的3年和5年LC（局部控制率）分别为50.6%和32.1%，他们建议使用剂量》13Gy以获得更好的预后和LC率(P = 0.049)。Hanakita等在他们的研究中观察到肿瘤体积<6 cm3 (P = 0.01)和边缘剂量>18 Gy (P = 0.02)是与肿瘤控制率相关的有统计学意义的因素，在II级脑膜瘤患者中，1年、2年和5年的肿瘤控制率分别为74%、39%和16%。同样，Pollock等得出结论，>14.6 cm3的肿瘤体积是肿瘤控制率的阴性预测因子。

GKRS作为高级别脑膜瘤的辅助治疗也可获得PFS。传统上对高级别脑膜瘤采用调强放疗(IMRT)。最近的文献表明，GKRS对这些病变同样有效在我们的中心，我们对所有级别的脑膜瘤首选GKRSzl ，对斑块状（en-plaque）、大的或弥漫性浸润性病变计划IMRT。GKRS作为一种门诊手术，副作用小，因此成为所有WHO级别的脑膜瘤的有吸引力的辅助治疗方法。

结论

本研究比较了GKRS对基于WHO 2007分类的不同级别脑膜瘤的影响。GKRS对高级别脑膜瘤也有效。在WHOI级脑膜瘤患者中，GKRS治疗前放疗和再次手术是预后较差的预测因素。在WHOII级和III级脑膜瘤中，除组织学本身外，没有其他因素影响肿瘤控制。