简介:

部分栓塞性动静脉畸形(AVMs)中伽玛刀放射外科(GKRS)在的作用一直是一个争论的主题。本研究的目的是评价GKRS治疗部分栓塞性动静脉畸形的疗效，并分析影响其闭塞的因素。

动静脉畸形(AVMs)是指没有正常的毛细血管床居间的动静脉之间的连接异常。它们是最复杂的血管畸形症状之一，神经外科医生被要求治疗。大量的尸检系列发现AVM的频率为1.4%至4.3%。它们占所有卒中的2%，并经常作为年轻人脑出血的原因，占患者的近38%。动静脉畸形有不同的表现，从偶然发现到继发于出血性或非出血性病因的神经系统症状。非出血性病因包括癫痫、头痛和神经功能障碍由于动静脉畸形的复杂性和治疗的相关困境，需要一种包括微血管外科、血管内神经外科和放射外科的跨学科方法似乎是合理的。放射外科的出现为复杂动静脉畸形的治疗带来了重大变化。虽然Spetzler-Martin (SM) I级和II级AVMs可以通过手术或放射外科进行治疗，但III级及以上的AVMs需要结合三种可用的方式(手术、栓塞和放射外科)进行治疗。在显微手术风险较大的情况下，通常采用栓塞和放射外科联合治疗。然而，已经有大量的报道，在AVM栓塞后，伽玛刀放射外科的疗效降低。它仍有改善血管盗血的潜在获益，减少病灶体积，潜伏期出血风险降低，并消除放射抵抗性特征，如存在动静脉瘘。在这里，我们介绍了超过10年的伽玛刀放射外科(GKRS)治疗部分性栓塞的动静脉畸形的医院经验。

方法:

这是一项来自单一研究所的回顾性研究，历时12年(2005-2017年)。它包括所有接受GKRS治疗的部分栓塞性动静脉畸形的患者。在治疗和随访过程中获取人口学特征、治疗概况、临床和影像学数据。寻找并分析了闭塞率及其影响因素。

这项回顾性研究包括了2005年至2017年在班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所因部分栓塞过的动静脉畸形而接受GKRS治疗的所有患者。病史是从病历部获得的。获得了人口学特征、治疗情况、临床和影像学随访。影像学随访包括磁共振成像(MRI)或数字减影血管造影(DSA)。参与研究的患者至少随访了一年。受试者在进行这项研究之前已经给予了书面和知情的同意，研究所的人类研究委员会批准了研究方案。

影像和计划

所有GKRS治疗均在Model-4C型伽玛刀设备上进行。在局部麻醉下安装Leksell立体定向头架。然后对患者进行MRI检查。在GKRS治疗前获得两组图像。首先是T1加权对比MPR序列[TR-9.7E+0ms, TE-4.0E+0ms, ST-1.0E+0mm]，采集类型为2D，变焦为2.37。第二种是飞行时间(time of flight, TOF)图像[TR-3.5E+1ms, TE-6.0E+0ms, ST-1.0E+0mm]， 3D采集类型，变焦为2.37。然后进行Biplane DSA (Neurostar-Siemens)。通过图像存档和通信系统将图像导入计划系统。使用GammaPlan软件(Leksell Gamma Knife Planner版本4C)进行剂量计划。通常避免引流静脉，因为这将导致血栓形成，增加未来破裂的风险。所有有早期静脉引流的患者都没有接受GKRS治疗，因为这些病例有很高的早期闭塞倾向，导致灾难性后果[The draining vein was usually avoided as this would cause thrombosis and increase the risk of future rupture.[5] All cases with an early draining vein were not subjected to GKRS, as these had a high propensity for early occlusion leading to catastrophic consequences]。

在由医学物理师、神经外科医生和放射肿瘤学家组成的放射外科小组审查了剂量计划后，患者接受了放射治疗。辐射剂量从16 Gy到24 Gy不等(平均22.17±1.96 Gy)，在50%等剂量下平均覆盖率为95%。所有患者都接受了一周的类固醇和止痛药治疗，并于第二天出院。基于放射外科的AVM评分Pollock-Flickinger评分计算如下:0.1 × (AVM体积/ ml) + 0.02 ×(患者年龄/年)+ 0.3 ×(0如果是额叶或颞叶;1、枕叶、顶叶、脑室、小脑或胼胝体;2如果基底神经节、丘脑或脑干)[Pollock-Flickinger score was calculated as follows: 0.1 × (AVM volume in ml) + 0.02 × (age of the patient in years) + 0.3 × (0 if frontal or temporal; 1 if occipital, parietal, intraventricular, cerebellar, or corpus-callosum; 2 if basal ganglia, thalamic, or brain stem)]。

随访成像

对随访患者行DSA或MRI检查。DSA的闭塞被定义为无引流静脉和既往存在的异常血管。MRA无流空，畸形血管巢消失，MRI视为完全闭塞。本研究假设每一个在MRI上表现为闭塞的动静脉畸形，如果对其进行DSA检查，都将会显示完全闭塞。在平均随访3年的35例患者中，18例(51%)进行了DSA检查，17例(49%)进行了MRI检查。

结果:

共纳入46例患者，平均年龄30岁(范围9-60岁)。随访35例患者行数字减影血管造影(DSA)或磁共振成像(MRI)。我们发现21例(60%)AVM完全闭塞:1例接近完全闭塞(>90%)， 12例次全闭塞(<90%)， 1例GKRS治疗后体积无变化。单独栓塞后，平均67%的AVM体积闭塞，导致伽玛刀放射治疗后平均79%的最终闭塞率。到完全闭塞的平均时间为3.45年(范围:1-10年)。完全闭塞组(12个月)与不完全闭塞组(36个月)栓塞与GKRS的平均间隔有显著性差异(P = 0.04)。符合ARUBA标准的未破裂动静脉畸形(79.22%)与破裂动静脉畸形(79.04%)的平均闭塞率无显著差异(P = 0.49)。潜伏期内GKRS治疗后出血对闭塞有负面影响(P = 0.05)。其他因素如年龄、性别、Spetzler-Martin (SM)分级、Pollock - Flickinger评分(pf评分)、病灶体积、辐射剂量、栓塞前表现等对闭塞无显著影响。3例患者栓塞后出现永久性神经功能障碍，放射外科后则无。9例出现癫痫发作的患者中有6例(66%)在治疗后无癫痫发作。3例患者在联合治疗后出现出血，采用非手术治疗。

图1:数字减影血管造影(DSA)(前后位(AP)和侧位视图)显示完全闭塞;不同阶段的动静脉畸形联合治疗。(a)和(d) AP和侧位视图栓塞前;(b, e)栓塞后和伽玛刀放射手术(GKRS)前的AP和侧位视图;(c, f) GKRS治疗后AP和侧位视图(随访3年)

图2:放射外科治疗前的数字减影血管造影(DSA)(前后位(AP)和侧位视图)，随访中的MR TOF显示完全闭塞;不同阶段的动静脉畸形联合治疗。(a, d) DSA AP和侧位视图预栓塞(Vert =椎动脉);(b, e)栓塞后和伽玛刀放射外科治疗(GKRS)前DSA AP和侧位视图;(c, f) MR TOF轴位面GKRS(随访3年)

讨论：

动静脉畸形是最常见的症状性血管畸形。由于横断面脑成像技术的进步和广泛应用，它们被越来越多地检测到。在Gross和Du的荟萃分析中，发现，在未破裂的动静脉畸形中，未来出血的年风险为2.2%，在破裂的动静脉畸形中为4.5%。在他们的研究中发现，既往出血史、深部位置、完全性深静脉引流和伴发出血等因素会增加未来出血的风险。

我们的研究与其他报道的接受GKRS的栓塞过的动静脉畸形(AVMs)相比具有相同的闭塞率和较低的致死致残率。

表6:GKRS治疗部分栓塞过的动静脉畸形的各项研究总结。

对于破裂的动静脉畸形，临床医生普遍认为需要某种形式的干预(显微手术/栓塞/放射外科或这些的组合)但当涉及到未破裂的动静脉畸形的治疗时，是选择内科治疗还是采取某种形式的干预一直存在争议。在我们的研究中，共有14例未破裂的动静脉畸形患者。其中9例患者进行了充分的随访，闭塞率为67%(6/9达到完全湮没)。此外，这些患者在潜伏期内均无出血/重大残疾。未破裂的动静脉畸形主要属于SM III级(9例患者中有6例)。其余属于IV级(2/9)和I级(1/9)。在ARUBA试验提出的有争议的结果的背景下，对于未破裂的动静脉畸形保守治疗的概念似乎并不实际，因为存在持续的即将破裂的风险。正如Deora等所强调的，需要一种单独的方法，并且牢记AVM的异构性质，涉及所有三个主流的多模态管理是必要的。

对于未破裂的大型动静脉畸形，在放射外科治疗前进行靶向栓塞越来越成为共识。有针对性的栓塞有助于闭塞出血高风险的动脉瘤和动静脉瘘，通过栓塞将AVM病灶体积缩小到适合GKRS治疗的大小，为GKRS发挥作用提供安全的潜伏期，也有助于闭塞深层部分的畸形血管巢。此外，建议使用Onyx作为首选的栓塞剂。

在我们的研究中，我们发现AVM完全切除和AVM未完全切除的情况下，栓塞和GKRS的持续时间有显著差异。其中原因之一是动静脉畸形随着时间的增加而再通。栓塞后1年内再通风险小于12%，之后随时间增加。所以在栓塞后一年内给予伽玛刀放射外科治疗是很重要的。

放射外科手术已经彻底改变了AVM的治疗，特别是在显微手术具有重大风险的情况下。Pollock等报道了放射外科治疗后73%的完全闭塞率和14%的主要并发症率。尽管放射外科手术看起来高效且安全，但它在大型复杂动静脉畸形中的应用有一些局限性。Ellis等和Pan等报道，在大于10cc的动静脉畸形中，闭塞率分别为44%和50%。在这种复杂的动静脉畸形中，术前栓塞可以克服放射外科的这一限制。栓塞不仅可以将大动脉瘤缩小到GKRS可接受的大小，而且还可以通过处理畸形血管巢内动脉瘤降低未来出血的风险。GKRS后AVM闭塞的机制包括内膜增厚、照射血管血栓形成，最终腔内闭塞。然而，这是一个缓慢的过程，在闭塞之前有2-3年的潜伏期。在某些情况下，可能需要3-5年的时间。在我们的研究中，平均闭塞时间约为3.4年。根据各种研究的报道，这种联合方法的闭塞率在29%到67%之间不等[表6]。我们的研究显示完全闭塞率为60%，没有任何永久性的重大神经功能障碍。

在Gobin等的一项研究中，联合治疗后的闭塞率为65%。该研究包括125例患者，栓塞本身导致11.2%的动静脉畸形完全闭塞，并将近76%的动静脉畸形减小到适合放射外科治疗的大小。放射外科在这些部分栓塞的动静脉畸形中产生了65%的完全闭塞，在残余病灶直径小于2厘米的患者中，可以看到79%的闭塞率。并发症发生率为12.8%，可归因于血管内手术。然而，在放射外科治疗后，未发现重大并发症。年出血率约为3%，没有完全闭塞的AVM患者出现再出血。我们的研究也有类似的年度出血风险，完全闭塞后没有出血的发生率。GKRS治疗后的潜伏期也没有任何新的发病。

同样，Huo等回顾性分析了所有部分栓塞的AVM病例，这些患者在其中心进行了GKRS检查。该研究包括162例患者，栓塞前和栓塞后的中位体积分别为14.3 ml和10.9 ml。年出血率为1.71%，总闭塞率为56.8%。多因素分析发现病灶体积对病灶闭塞有显著影响。因此，他们得出结论，部分栓塞的AVMs可以成功地用GKRS治疗。虽然与本研究相比，我们有更好的病灶闭塞率，但我们没有发现病灶体积和闭塞之间的任何联系。

尽管GKRS在部分栓塞的AVMs中似乎很有前景，但与未栓塞的AVMs相比，GKRS的闭塞率较低，因此经常受到批评。马基雅维利主义（Machiavellianism）在其中发挥了作用吗?有几项研究也支持这一观点。在Schwyzer等人的回顾性研究中，分析了215例栓塞性动静脉畸形，并与未栓塞的动静脉畸形进行了比较。联合治疗组的闭塞率为33%，而非栓塞组的闭塞率为61%。这可能是因为联合治疗组比未栓塞组有更高级别的AVMs(联合治疗组III-V级AVMs的百分比为58.6%，未栓塞组的为48.8%)。Andrade-Souza等在一项类似研究中，比较了栓塞性动静脉畸形和非栓塞性动静脉畸形。每组有47名患者，并与病灶体积、位置和辐射剂量相匹配。栓塞组22例(47%)，未栓塞组33例(70%)。由于该研究是回顾性匹配，因此可以预期有显著的偏倚。作者还推测，部分栓塞组的栓塞率较低可能是由于先前栓塞的病灶再通，也可能是由于放射手术计划困难。然而，新的液体栓塞剂，如Onyx，可以在这方面提供一些改进。

Kano等也对1987年至2006年间接受联合治疗的120例患者进行了比较回顾性研究。3年、4年、5年和10年的总体完全闭塞率分别为35%、53%、55%和59%。使用病例匹配控制技术，他们得出结论，与单独放射外科相比，部分栓塞过的AVMs的GKRS治疗的闭塞率更低(P = 0.028)。栓塞后不完全病灶清除的各种原因已经得到假设。这些包括位置错失(靶向错误)（geographic miss (targeting errors),），立体血管造影不完整，AVM先前栓塞部分的再通，大的病灶体积，与畸形血管巢内AV瘘相关的辐射抵抗性。[Various reasons for incomplete nidus obliteration post embolization have been postulated.  These include geographic miss (targeting errors), stereo-angiographic incompleteness, recanalization of previously embolized part of AVM, large nidus volume, radioresistance associated with an intra-nidal AV fistula]

由于在Leksell伽玛刀Perfexion型的校准中使用了体模适配器，导致了意外的剂量衰减，并在剂量校准中引入了系统误差。这里造成的有效剂量衰减，总剂量减少<0.01%-0.2%，可忽略不计。剂量指标的微小变化和1.0%或1.0 mm的高γ通过率不太可能具有临床意义[There was unintended dose attenuation due to phantom adaptor used in the Leksell Gamma Knife Perfexion for calibration and it introduced systemic error on dose calibration.  The effective dose attenuation here caused <  0.01%–0.2% dose reduction in total, which was negligible.  Small changes in dose metrics and high Gamma passing rates at 1.0% or 1.0 mm are unlikely to be clinically significant.]。

立体定向放射手术(SRS)未来的替代方案是体积分期SRS和剂量分割SRS。根据Kano等和Nagy 等的研究，体积分期放射外科治疗大型动静脉畸形可通过减少放射副反应来改善预后。在Nagy等的研究中，他们比较了76例接受体积分期放射外科治疗的患者和122例接受单次放射外科治疗的患者的结果。AVM的闭塞率在36%到61%之间(在我们的系列中是60%)。当辐射剂量为17 Gy时(在我们的系列中平均为20.5Gy)，并发症发生率较高。治疗至少分两个阶段进行。之前的栓塞被发现是一个负面因素，而治疗体积则不是。放射外科治疗3年后，未破裂的动静脉畸形和已破裂的动静脉畸形的年出血率分别为3.2%和5.6%(在我们的系列中，年出血率为3%)。与单期放射手术相比，暂时性辐射不良反应(AREs)没有明显变化，但永久性AREs从15%下降到6.5%。

Mukherjee 等在一项关于剂量分割伽玛刀放射外科(DFGKRS)治疗大型动静脉畸形的结果的研究中，14例大型动静脉畸形在2-3个疗程中接受了治疗，每次放疗剂量为9-12 Gy。根据线性-二次(LQ)模型，采用生物有效剂量(BED)计算剂量处方的边缘剂量。

BED = D {1 + D /(α/β)};α/β比值= 3(其中d为每次分割的剂量;N表示分割次数;D = n × D;α和β分别为LQ模型线性和二次方程的比例常数)。

在各种研究中，AVM的α/β比值仍然是多变的，被提到的范围在3.5到6.4之间，但他们随意地将其作为3。他们获得了43%的完全闭塞率(我们的系列为60%)。根据他们的研究，直到病灶完全被闭塞前，分割放疗并不能防止患者在中间阶段再出血。这种方式的最大优点是缩短了总的治疗时间。

结论:

部分栓塞的动静脉畸形在伽玛刀治疗后的闭塞率低于单纯伽玛刀治疗后的闭塞率;此外，由于新的ICON型机器，体积分期和/或剂量分期越来越合理，栓塞可能完全被取代。然而，我们已经证明，对复杂和精心选择的AVMs，栓塞后GKRS是一种有效的管理方式。这项研究反映了个体化AVM治疗的真实情况，这取决于患者的选择和可用的资源。

虽然很多文献表明部分动静脉畸形栓塞后的GKRS比未栓塞性动静脉畸形的GKRS治疗有更低的闭塞率，但由于这些动静脉畸形的复杂性和更高的分级，在精心选择的患者中，栓塞后GKRS似乎是一种有效的治疗方式。

畸形血管巢体积和SM分级不影响栓塞后GKRS治疗的闭塞率。然而，本研究最重要的结论之一是，栓塞后，两次治疗之间的间隔必须保持在12个月以下;否则，它会导致更低的闭塞率。此外，放射外科后的任何出血发作都显著降低了闭塞的机会。栓塞归因动静脉畸形的放射外科在破裂和未破裂的动静脉畸形中均有相同的闭塞率，尽管病灶体积较大，但并发症最小。使用ICON-伽玛刀的体积分割SRS治疗可能在未来取代这些模式。