当自主激素分泌和/或肿瘤持续生长挑战传统治疗方法时，对疾病活动性部位的准确定位是指导难治性垂体腺瘤治疗决策的关键。在这种情况下，使用非标准MR序列、采集后图像替代处理或分子(功能)成像[the use of non-standard MR sequences, alternative post-acquisition image processing, or molecular (functional) imaging ]可能为患者管理提供有价值的额外信息。

引言

大多数垂体腺瘤(PA)对一种或多种常规治疗方案(如药物治疗、手术、放疗)有反应，或可通过期待监测进行管理。然而，有些PA对标准治疗无效，需要替代治疗方法。难治性肿瘤行为可以从两个可能共存的领域来考虑:(i)“生化难治性”(即持续性自主激素产生伴相关临床后遗症);(ii)“结构不稳定性”[局部肿块效应持续性增长(或未能退缩)][ Refractory tumor behavior can be considered in two domains which may co-exist: (i) ‘biochemical refractoriness’ (i.e. persistent autonomous hormone production with associated clinical sequelae); (ii) ‘structural refractoriness’ [where there is continued growth (or failure to regress) with local mass effect].]。

患者个体特征、并存疾病、遗传背景、内分泌功能障碍程度、术中和病理结果都有助于此类病例的决策过程（Individual patient characteristics, comorbidities, genetic context, degree of endocrine dysfunction, and intraoperative and pathological findings all contribute to the decision-making process in such cases）。然而，在许多患者中，成像仍然是能否提供手术和/或放疗的主要决定因素。

标准MR序列[冠状位和矢状位T1加权(T1)自旋回波(SE)平扫和钆剂增强后，冠状位T2加权(T2)快速/涡轮自旋回波(FSE/TSE)]为大多数患者的治疗决策提供了足够的信息。然而，在一个重要的亚组中，包括一些难治性PA，常规成像是不确定的，这可能阻碍最佳治疗。

难治性疾病影像学的其他方法

为了解决这一不足，几个小组已经探索了不同的解剖成像和分子成像方法。

解剖成像

残留肿瘤最有可能定位于已知疾病的部位，微妙的变化只有在多学科专家团队回顾系列成像时才能发现。

较高的场强MRI[3或7特斯拉(3T/7T)]和更先进的容积序列，如3D梯度回波(GE;例如，损坏的和超快的GE)和3D FSE序列可能用于检测小体积复发，因为它们具有优越的分辨率和改进的信噪比和对比-信噪比。容积采集提供了较好的软组织对比度，有助于区分残余腺瘤、术后组织重塑和正常腺体，并允许任何平面的高分辨率格式指导手术或放疗计划。

根据手头的临床问题，可以考虑其他MR序列:

●海绵窦结构增强可视化

●增强磁共振血管造影术(CE-MRA)使用钆对比剂和快速3D T1扰相GE序列来提供海绵内动脉解剖的增强描绘。

●高对比度和分辨率T2 GE序列(如CISS)能更好地描绘颅神经和海绵窦的正常结构。

●改进对视觉路径的描述

●高对比度和分辨率T2 GE序列(如FIESTA)有助于定位鞍上池内的前部视觉通路;较高的信号强度可能预示着持续性视力障碍。

●弥散张量成像(DTI)使用各向异性弥散来估计轴突组织，可以识别前部视觉通路内的水肿和微结构损伤。

●对术前肿瘤一致性的评估

●磁共振弹性成像(MRE)利用剪切波的传播（ the propagation of shear waves）来生成组织刚度的定量图（quantitative maps of tissue stiffness）。

●表观扩散系数(ADC)，从弥散加权成像(DWI)计算，也可以预测肿瘤的一致性。

●治疗结果预测

●虽然没有得到广泛应用，但有一些证据表明，磁共振波谱(MRS)显示的代谢产物峰可以预测垂体腺瘤的增殖(和出血)潜力，以及分泌生长激素腺瘤对生长抑素受体配体的反应。

基于MR的影像组学

影像组学是指通过先进的数学处理方法，对成像数据集中的定量特征进行采集后的提取和分析。它已被提出作为表征和预测PA行为的辅助工具。在某些肿瘤亚型中，MR序列中的影像组学特征已被证明与肿瘤侵袭性、病理特征(如肉芽形态、Ki-67指数、转录因子表达)和治疗反应性相关。它还可以提供手术切除后复发可能性的指示。总之，这些初步研究结果表明，影像组学可以在识别可能的难治性PA中发挥作用，从而支持垂体多学科团队的决策。

分子(PET)成像

虽然一系列放射性示踪剂已被用于垂体肿瘤成像，但那些靶向氨基酸转运体LAT1的放射示踪剂[例如11C[碳] -蛋氨酸(11 C-Met);18F -氟乙基酪氨酸(18 F-FET)]或肿瘤生长抑素受体表达(如68Ga[镓]-DOTATATE)似乎在临床实践中有最大的用途。PET/CT与容积MRI (PET/MRCR)的联合配准，或使用混合PET/MR，可以精确定位异常示踪剂摄取的部位。

分子成像在难治性PA中的潜在应用

1）肿瘤定位有助于对难治性疾病进行靶向干预。

MRI并不总能确定小体积的残余/复发性PA的位置，或区分活动性肿瘤与治疗后重塑（ post-treatment remodeling）。分子成像有助于精确定位功能肿瘤，指导定向神经外科切除和/或立体定向放射外科(图1A-B)。

2）预测对治疗的反应。

靶向多巴胺能(D2)受体的放射性示踪剂(例如11 C-raclopride[雷氯必利];18 F-fallypride)可以预测泌乳素瘤和无功能垂体腺瘤对多巴胺激动剂的未来反应性，从而有助于更及时地识别可能难以用药物治疗的肿瘤，并允许在早期考虑其他治疗方式。

肽受体放射性核素治疗(PRRT)，通常使用放射性标记的生长抑素受体配体(例如177Lu[镥]-DOTATATE)，可以考虑在进袭性垂体腺瘤的管理，已证明对其他治疗方式有耐药性;在这种情况下，使用68Ga-DOTATATE的分子成像可用于评估治疗的潜在适用性。

3）解剖结构复杂疾病的边界/范围的确认。

PA可侵袭局部结构并延伸到蝶鞍以外，导致手术切除和放疗计划。未能充分认识到肿瘤扩散/侵袭的程度可能导致无法治愈的干预，造成肿瘤难以接受标准治疗的错误印象。对于向侧方(海绵窦)和侧下方(蝶骨/斜坡)延伸的患者来说，这尤其具有挑战性，MRI表现可能与术中结果不一致，术后可能进一步加剧。优化的PET成像可以揭示肿瘤的真实范围，从而提高靶向干预(如手术或立体定向放射外科)的疗效，避免将腺瘤误诊为难治性腺瘤。同样，分子成像可能提示治疗方式的作用，否则将被低估。

4）调查明显不一致的生化和影像学反应(“假性难治性肿瘤”)。

众所周知，一些药物治疗的肿瘤(如接受多巴胺激动剂治疗的大泌乳素瘤)表现出不一致的生化和影像学反应，最常见的是实现内分泌缓解，但肿瘤几乎没有缩小(图1E-F)。泌乳素瘤指南传统上推荐的治疗目标包括正常的血清泌乳素水平和肿瘤大小减少50%。然而，未能达到这种程度的肿瘤收缩是否构成真正的顽固性仍有争议，在某些情况下，即使没有增加多巴胺激动剂的剂量，也可以认识到会延迟收缩。分子成像可以提供一个在早期识别此类肿瘤的机会，并可能避免不必要的剂量滴定(图1G)。

图1证明分子(PET)成像在难治性垂体腺瘤的潜在用途的病例说明。

A - B，病例1:患有肢端肥大症的中年男性，初始成像显示鞍区大部分空蝶鞍(IGF-1 3.6 ×ULN)。在使用最大剂量的第一代生长抑素受体配体进行初级药物治疗后，患者症状持续，IGF-1持续升高(IGF-1 2.6 ×ULN)。A:冠状位T1 SE MRI显示大的空蝶鞍，但左侧海绵窦附近有可疑肿瘤残留区域(黄色箭头)。B: Met-PET/MRCR显示病灶示踪剂仅在该部位摄取(黄色箭头)。在随后的经蝶窦手术中，该组织被切除，组织学证实为稀疏颗粒状性生长激素细胞腺瘤。术后，IGF-1完全恢复正常，患者症状完全缓解。

C-D，病例2:年轻女性，持续库欣病，最初表现为2.5 cm大腺瘤垂体卒中。C:轴位FSPGR(体积)MRI表现不确定。D: Met-PET/MRCR显示明显的鞍旁病变，MRI未初步怀疑，示踪剂沿海绵窦侧壁延伸至眶尖(黄色箭头)。

D-E-F，病例3:患有大型泌乳素瘤的中年男性[血清泌乳素552 ng/mL (RR 4-15)]，在卡麦角林治疗后，尽管血清泌乳素完全恢复正常(6.6 ng/mL)，但连续MRI显示肿瘤大小仅微小缩小。E:冠状位T1 SE MRI表现为主要右侧大腺瘤伴鞍下延伸(黄色箭头)。F: 24个月时复查MRI显示肿瘤缩小极小(黄色箭头)。G: Met-PET/MRCR仅显示蝶鞍左侧正常腺体摄取生理示踪剂(白色箭头)，确认无肿瘤活动。

关键词:FSPGR，快速扰相梯度召回回波;Met-PET/MRCR, 11C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI协同配准;MRI，磁共振成像;SE，自旋回波;T1, T1加权MRI。

结论：

PA的一个小但重要的亚群对常规治疗难治，尽管采用了多模式治疗，但仍存在持续的内分泌亢进和/或肿瘤退缩失效。标准的垂体成像并不总是能可靠地识别残留肿瘤，当考虑进一步的治疗方案时，这可能会进一步阻碍最佳管理。在这种情况下，替代的MR序列可以提供关于疾病程度和与治疗计划相关的其他肿瘤特征的额外见解。影像组学的使用为识别难治性肿瘤提供了一种潜在的新方法。最后，我们讨论了四种临床场景，其中分子成像可以通过准确定位疾病活动部位来显著提高决策的有效性和及时性。