美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院神经外科的Ashley L. B. Raghu等对cHGG的流行病学、分子特征和治疗进行综述，文章发表于2022年12月《Cancers》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Raghu ALB, et al. Cancers (Basel). 2022 Dec 28;15(1):174. doi: 10.3390/cancers15010174.】
高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）通常发生在大脑半球，小脑高级别胶质瘤（cerebellar high-grade gliomas，cHGG）（WHO 4级）约占中枢神经系统HGG的1%。相对于小脑实质中的胶质细胞与幕上胶质细胞的数量比，cHGG发生率相对较低，提示小脑细胞对恶性转化有一定耐受力。研究认为，cHGG与幕上高级别胶质瘤（supratentorial highgrade gliomas，sHGG）在治疗和预后上没有显著区别。目前，在进入基因组靶向治疗时代，肿瘤一致性的概念已否定，每种恶性肿瘤都有独立性，cHGG独特的分子特征导致治疗途径可能不同于sHGG。美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院神经外科的Ashley L. B. Raghu等对cHGG的流行病学、分子特征和治疗进行综述，文章发表于2022年12月《Cancers》在线。
研究发现，cHGG与sHGG患者的男女比例和总生存率无明显差异；但cHGG患者的平均年龄较小。分子学证据表明，cHGG起源于小脑，是转移至幕上或脑干的隐匿病灶。与原发性sHGG相比，继发性sHGG的特征是p53突变率高，缺乏表皮生长因子受体（EGFR）扩增以及异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变。大约10%的sHGG和cHGG属于继发性HGG。cHGG可具有原发性和继发性HGG的混合特征，IDH突变型和EGFR扩增少见，p53突变发生率中等。研究者推测，cHGG的原发性-继发性混合模式是小脑肿瘤向幕上发展的机制。此外，小脑HGG与幕上HGG具有许多遗传学差异。如cHGG的神经纤维瘤病1（NF1）突变、罕见的RAS突变发生率较高，H3K27M突变较多和呈WHO 4级弥漫性中线胶质瘤（DMG）。拓扑转录组和DNA亚甲基聚类分析将cHGG定位在sHGG簇；但倾向于小脑毛细胞型星形细胞瘤簇，如具有毛细胞型特征的高级别星形细胞瘤（HGAP）、H3 K27改变的DMG以及IDH野生型GBM甲基化亚类。儿童DMG-H3K27和GBM IDH野生型亚类比成人普遍。cHGG治疗是借鉴sHGG的治疗方法：最大程度切除肿瘤后，结合放疗和同步替莫唑胺化疗（TMZ），也采用辅助TMZ或卡莫司汀化疗。无1类证据支持这种方法适用于cHGG，但回顾性队列分析证实放疗和手术切除的疗效。对于局部放疗抑或全脑或脑脊髓放疗尚有争议。
1. HGAP是最近定义的IDH野生型胶质瘤，主要起源于小脑，是cHGG的主要亚类。低级别毛细胞型星形细胞瘤（PA）是常见的儿童小脑肿瘤，本质上是一种涉及BRAF-KIAA 1549融合的单途径（pathway）疾病，特别是当肿瘤位于小脑时。HGAP最初从甲基化特性、具有间变性组织学特征和表现侵袭性行为的PA分化而来。未分化亚类cHGG的药物测试显示，cHGG对MAPK激酶抑制剂（MEKi）的敏感性高于sHGG，这可能归因于cHGG中HGAP有相当大的代表性。在PA BRAF-KIAA 1549融合模型中，RAF抑制剂如PLX 8394或曲马替尼等MEKi有较好疗效。对这些药物通过PI3K/mTOR途径逃逸，因此可以用mTOR抑制剂双重治疗。NF1是RAS的负调节因子，RAS抑制剂如替匹法米或下游MEKi可能具有治疗价值。许多FGFR酪氨酸激酶抑制剂是有用的。PD 173074已在体外实验中显示延缓HGG生长。α地中海贫血/智力迟钝综合征X连锁（ATRX）是参与端粒维持的基因，在45%的HGAP中观察到突变。肿瘤抑制因子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 A和B （CDKN 2 A/B）在80%的HGAP中出现突变；Palbociclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，在神经胶质瘤中可能具有治疗潜力。
2. 目前，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂以及突变组蛋白3的免疫靶向治疗进入早期临床试验。二唾液酸神经节苷脂GD2在DMG-H3K27M细胞中高表达，已作为桥脑和脊髓嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的基础。STAT 3转录因子在DMG中高上调，并且与表达较高和较短患者生存期相关；用激酶抑制剂WP 1066抑制该途径可使肿瘤生长停滞，可能有治疗潜力。
3. 针对小脑GBM IDH野生型的新兴治疗可以作为大多数原发性sHGG治疗方法。但它们比幕上实体肿瘤的EGFR扩增少、CDKN 2 A/B缺失频繁和PDGFRA扩增以及PDGFRA相关基因的富集。靶向抑制PDGFR分子，包括tivozanib和tandutinib，在cHGG显示比sHGG对细胞活力影响更大。EGFR抑制剂在cHGG的治疗效果明显较差。
4. 免疫疗法在HGG等恶性脑肿瘤治疗中，可能是缺乏肿瘤相关T细胞，为免疫性“冷”肿瘤，未能显效。TMZ和激素的应用也抑制免疫力。合理的治疗策略包括将HGG转化为具有扩大和活跃的淋巴细胞区的“热”肿瘤和提供组合免疫疗法，利用免疫系统消除恶性细胞和组织，以关闭克隆逃逸的途径。利用嗜神经的减毒病毒是免疫病毒治疗的一种方案，如溶瘤单纯疱疹1G207。除直接溶瘤，还可能明显改变肿瘤微环境，促进对其它免疫疗法的敏感性，如CAR T细胞、检查点抑制剂和基于树突状细胞的疫苗（DCV）。肿瘤的免疫微环境是对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗产生反应的主要因素。最终，cHGG需要免疫启动，ICI才能发挥决定性作用。“冷”肿瘤微环境由大量髓源性抑制细胞和调节性T细胞以及少量活化淋巴细胞和NK细胞组成。30-50%的HGG细胞是巨噬细胞或小胶质细胞；肿瘤与巨噬细胞具有复杂的关系，但可产生不利于治疗的抗炎和促肿瘤条件。
对DMG和幕上型HGG的研究结果发现肿瘤免疫微环境在治疗耐药性HGG起关键作用。IDH突变型、IDH野生型和DMG拥有许多共同特征，但存在差异。此外，NF1等调节免疫微环境的基因在cHGG和sHGG有差异。
综上所述，cHGG与sHGG相比具有不同的分子特征。由于相当部分cHGG属于HGAP或DMG-H3K27M，因此其治疗有独特性。进一步了解胶质瘤发生的机制，以及针对肿瘤的分子驱动因素及其免疫环境的靶向治疗，将是cHGG个性化的有效治疗的重点。
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