背景:

立体定向放射外科(SRS)是脑转移瘤患者常用的治疗方法，长期存活的患者数量正在增加。脑坏死(如放射性坏死)是治疗最重要的长期副作用。回顾性研究显示，分割立体定向放射外科(fSRS，例如五次分割)与一次或三次分割立体定向放射外科相比，放射性坏死和局部肿瘤复发的风险较低。对于较大脑转移瘤的患者尤其如此。因此，2022年ASTRO脑转移瘤放疗指南建议对fSRS进行更多研究，以降低放射性坏死的风险。这项多中心前瞻性随机研究旨在确定在脑转移瘤患者中，相比1次或3次分割的SRS治疗是否可以（5次分割）fSRS治疗以降低局部不良事件(局部失效或放射性坏死)的发生率（whether the incidence of adverse local events (either local failure or radionecrosis) can be reduced using fSRS versus SRS in one or three fractions in patients with brain metastases.）。

除手术外，靶向药物和/或免疫疗法可以有效治疗几种亚型癌症的脑转移瘤。与此同时，立体定向放射外科(SRS)现在已广泛用于多发性脑转移瘤的治疗。与全脑放疗相比，SRS的优势在于改善局部肿瘤控制，降低毒性。在当前的个体化医疗时代，主要问题是如何将SRS整合到脑转移瘤的多模态治疗中，并结合全身治疗和手术。这是复杂的，并在多学科委员会决定。在荷兰，SRS适用于小于3厘米的脑转移瘤，不能手术的转移瘤，以及不需要获得病理诊断的。由于采用了更有效的全身疗法，包括免疫疗法和靶向药物，脑转移留的长期幸存者数量有所增加。

最新的分级预后评估(GPA)模型预测，在初始脑转移瘤治疗后，最有利预后组的中位生存期略低于4年。因此，避免长期副作用更为重要。脑坏死或放射性坏死是SRS治疗后最相关的副作用之一，影响17%至50%的患者，特别是在免疫治疗的情况下。放射性坏死是一种健康脑组织对放射治疗的反应，其特征是放射性脑转移灶边缘附近的坏死和纤维性渗出物。放射性坏死可引起局灶性神经功能障碍、神经认知功能障碍和癫痫发作，通常需要皮质类固醇、贝伐单抗治疗，有时甚至需要手术治疗。此外，它会在随访过程中产生焦虑，因为很难区分放射性坏死和肿瘤进展。剂量学约束是为了防止放射性坏死，但过度严格遵守这些限制会对局部肿瘤控制率产生负面影响。与单次分割放射外科相比，分割放射外科(fSRS)已被用于降低副作用的风险。使用fSRS，消融剂量在几天内以多次分割传递，而不是在半小时内传递消融剂量。一些回顾性研究表明，与单次分割SRS相比，使用fSRS可改善局部控制，减少放射性坏死，特别是在较大的转移瘤中。局部控制的改善可能是由于fSRS的放射生物学优势和较高的生物有效剂量(BED)。2022 ASTRO临床实践指南“脑转移瘤的放射治疗”建议对fSRS进行更多研究，以降低放射性坏死的风险。

目前缺乏将fSRS与单次分割SRS进行比较的随机试验。为了在一年内实现局部肿瘤控制率≥90%，应提供至少50Gy的累积BED。在5次分割中使用35 Gy (BED大于50 Gy)即可达到。fSRS相对于单次分割SRS的另一个潜在好处是可以更好地诱导远隔效应（the abscopal effect）。这是辐射引起的DNA损伤引起的系统性抗癌反应。据推测，这种效应是由环状GMP-AMP合成酶(cGAS)和干扰素基因刺激因子(STING)介导的胞质DNA传感通路的激活引起的。此途径导致自适应性免疫反应，即使在靶向位点之外也能诱导细胞死亡[Tis pathway leads to adaptive immune responses which induce cell death even outside of the  targeted sites]。

据我们所知，目前还没有前瞻性研究比较fSRS与单次分割SRS治疗脑转移瘤的效果。在这项随机研究中，我们的目的是比较脑转移瘤患者接受1次或3次分割治疗与fSRS(5次分割)治疗时不良局部事件的发生率。

方法:

患者有一个或多个来自实体性原发肿瘤的脑转移瘤，年龄为18岁或以上，Karnofsky表现状态≥70。排除标准包括小细胞肺癌、生殖细胞瘤或淋巴瘤、柔脑膜转移、MRI禁忌证、既往纳入本研究、既往脑转移瘤手术、既往同一脑转移瘤放疗(野内再照射)。参与者将被随机分为1次或3次分割剂量为15-24 Gy的SRS(标准组)或5次分割剂量为35 Gy的fSRS(实验组)。主要终点是治疗后2年局部不良事件(MRI扫描发现的局部肿瘤失效或放射性坏死)的发生率。次要终点为补救性治疗和皮质类固醇、贝伐单抗或抗癫痫药物的使用、生存率、远处脑复发、毒性和生活质量。

这是一个多中心II期前瞻性随机试验，有两个研究组。标准的治疗方法是单次分割或三次分割的SRS。实验组为5次分割fSRS。本研究的主要目的是比较实验组和标准治疗组中任何局部事件(ALE)的发生率，ALE被定义为局部肿瘤失效或放射性坏死。我们假设实验组的ALE发生率较低。主要终点是根据神经肿瘤脑转移瘤神经肿瘤反应评估(RANO-BM)，放射治疗后两年内局部肿瘤失效或放射坏死的发生率。放射性坏死结合功能性MRI定义为治疗后脑转移灶的低灌注/低脑血流。最低点是SRS治疗后脑转移瘤的最小尺寸。另一种定义放射性坏死的方法是病理检查切除后肿瘤细胞的缺失。次要目标是确定与标准医疗相比，fSRS是否提供较少的毒性(CTCAE 5.0版)，更好的总体生存，更好的生存质量。次要终点在预定时间点测量，直到治疗后两年。次要终点包括皮质类固醇、贝伐单抗、抗癫痫药物或使用补救性治疗，以及远处脑复发的发生率。生活质量采用EORTC QLQ-BN20、EORTC QLQ-C30、EQ-5D 5L进行测量。

本研究将包括患有实体性原发肿瘤和SRS治疗一个或多个脑转移瘤的患者。SRS治疗前需要进行高分辨率增强MRI扫描。这项研究将在荷兰医院的临床环境中进行。纳入标准为年龄≥18岁，Karnofsky表现状态≥70岁，能够提供书面知情同意。排除标准包括:小细胞肺癌、生殖细胞瘤或淋巴瘤、柔脑膜转移、转移灶位于脑干时PTV≥20 cm³的脑转移、MRI禁忌证、既往纳入本研究、既往脑转移瘤手术史、既往脑转移瘤放疗史(允许在既往对其他脑转移瘤进行SRS治疗后对新发远处脑转移瘤进行补救性SRS治疗;不允许对当前靶脑转移瘤进行野内再照射)。

患者按1:1的比例随机分为标准组和实验组。在最大层厚为1.5 mm的钆剂增强T1序列MRI(场强1.5 - 3.0特斯拉，3D畸变校正方案)上确定脑转移瘤的确定数量和最大脑转移瘤的任何方向的确定最大病变直径。根据荷兰脑转移瘤指南，如有必要，全会中断身治疗，以避免额外的毒性。

随机分配到标准治疗组的参与者将接受(一次分割)15-24Gy的剂量或(三次分割)24Gy的剂量，这取决于脑转移瘤的体积。随机进入实验队列的参与者将接受35 Gy的5次分割，如果脑转移瘤位于脑干，则接受30 Gy的5次分割。详细的剂量处方信息见表1。肿瘤总体积(GTV)通过钆增强T1加权MRI扫描显示脑转移灶的对比增强边缘轮廓来定义。危及器官(视神经和视交叉，脑干等)轮廓根据欧洲粒子治疗网络共识。危及器官的剂量限制见表2。计划目标体积(PTV)由GTV的0-2毫米各向同性边缘外扩来定义，具体取决于当地标准。如果脑转移位于脑干内部或邻近，PTV边缘外扩为0毫米。99%的PTV需要用处方剂量覆盖。没有规定最小或最大剂量，但一般来说，基于LINAC的SRS的Dmax约为处方剂量的140%，伽玛刀SRS约为200%。肿瘤体积及治疗方案特点(最大剂量、处方剂量)见表3。

受试者将使用热塑性面罩或立体定向无创框架以仰卧位固定，有或没有咬块或其他固定。立体定向固定系统的精度应足够，以保证分割运动不超过CTV-PTV范围。如果使用0毫米的边缘外扩，最大的分割内运动应小于0.5毫米，SD小于0.25毫米。连续层厚≤2mm的定位CT扫描(CT层厚最好为1mm)将融合到增强MRI扫描。计划MRI与实际SRS治疗之间的间隔最好为1周，但不能超过3周。治疗方案的示例如图1所示。在SRS后，每三个月使用对比增强(允许单-三倍Gd剂量)T1-序列监测肿瘤反应评估以及存在新的脑部再发，场强1.5-3.0特斯拉，3D畸变校正方案包括灌注MRI。在荷兰，所有的治疗中心都有最先进的硬件来提供SRS。因此，本研究允许使用基于LINAC的SRS、基于CyberKnife的SRS和基于GammaKnife的SRS。本研究将对SRS的治疗方案质量进行比较(对标)，以进一步优化参与中心的SRS技术。

在放疗前(基线测量)向参与者发送关于生活质量的自愿问卷，然后在治疗后3、6、12、18和24个月发送问卷。根据CTCAE v5.0的毒性(包括疲劳、认知障碍、脱发)、使用的皮质类固醇、贝伐单抗和抗癫痫药物每3个月评估一次，最长可达两年。放射治疗后2年复合终点(放射性坏死或局部肿瘤失效)的差异在每个研究组中以百分比计算。二项检验将用于比较两个队列之间的百分比。连续变量的汇总表将包括平均值和标准偏差。分类变量汇总表将包括数目(N)和比例。如果数据是正态分布，则使用独立样本t检验进行均值比较。在违反正态性假设的情况下，将使用非参数检验。比例将使用卡方检验进行比较。除非另有说明，测试将是双面的。二级研究参数将按队列显示。由于存在重复测量，混合建模将用于研究fSRS对生活质量和癫痫的影响。总生存期(从放射治疗的第一天到死亡)将使用Kaplan-Meier方法进行估计。为了评估队列中是否存在生存差异，将使用Log-rank检验。为了研究预后因素对生存的影响，将使用Cox回归模型。为了估计局部不良事件(ALE)的累积发生率，将估计以死亡为竞争风险的竞争风险模型。Fine and Gray 检验将用于评估两个队列中累积发病率之间的差异。病因特异性危险Cox模型将用于研究预后因素对ALE累积发病率的影响。为了解释不合规性和方案偏差，分析将基于治疗概念的意图进行。所有关于竞争风险模型的分析都将在R环境中使用mstate库和cprisk进行。研究所需的参与者数量由PASS®软件(NCSS统计软件)的功率计算确定。进行幂次计算，以比较双侧alpha 0.05和幂次为0.80的平均值。这导致每组59名参与者的样本量。考虑到退出，样本量增加了10%，因此所需的参与者总数为130人。数据将被匿名化，并将被输入电子数据采集系统。随机化是由一个验证变量块随机化模型在数据捕获系统中执行。它的随机化算法被构造为在不同块大小的组中划分随机包含，以确保分配过程中的真正随机性。将按中心分层。在随机化之前，任何参与者如果因任何原因退出，将被替换。这些患者未纳入统计分析。随机分组后，因任何原因退出的患者将不会被其他患者替代，并根据治疗意向对这些患者进行分析。

讨论:

目前，限制放射性坏死等不良事件的风险是脑转移瘤治疗的主要挑战。fSRS可降低放射性坏死和局部肿瘤失效的风险。

回顾性研究表明，fSRS在治疗脑转移瘤患者时，在局部肿瘤失效和放射性坏死的发生率方面具有潜在的益处。然而，需要前瞻性随机研究来证实这些结果。本试验的主要终点是(f)SRS治疗后的进展，根据T1gd（钆剂）对照增强MR的RANO(神经治疗反应评估Response assessment of Neuro-Oncology)。进展可以是肿瘤复发或放射性坏死，也可以是两者的混合，在临床实践中通常很难区分。因此，使用这个复合主端点。

临床试验注册:clinicaltrials .gov，临床试验注册号:NCT05346367，临床试验注册日期:2022年4月26日。