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阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,影响着全球数千万人,然而可选择的用于减缓其进展的治疗却十分有限。近期,本研究为新的治疗方法带来了希望。
一项突破性发现表明,肝脏在清除血液中与AD相关的蛋白质β-淀粉样蛋白(Aβ)方面起着至关重要的作用,且增强肝功能可能是一种有前途的治疗策略。近日,陆军特色医学中心王延江主任医师、王俊副教授和郑州大学第一附属医院许予明主任医师以《肝脏对β淀粉样蛋白的清除能力及其对阿尔茨海默病的治疗潜力》(Physiological β-amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer’s disease)为题在Acta Neuropathologica杂志在线发表。

[Cheng Y, He CY, Tian DY, Chen SH, Ren JR, Sun HL, Xu MY, Tan CR, Fan DY, Jian JM, Sun PY, Zeng GH, Shen YY, Shi AY, Jin WS, Bu XL, Liu HM, Xu YM, Wang J, Wang YJ. Physiological β-amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2023 Mar 25. doi: 10.1007/s00401-023-02559-z. Epub ahead of print. PMID: 36964213.]
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研究背景
AD被认为是一种大脑疾病。研究表明,大脑中的Aβ与周围环境相互交流,大约40%–60%的脑源性Aβ可通过血脑屏障和其他途径转运到外周而被清除。由于Aβ清除受损而导致的Aβ沉积被认为是AD发病机制中的关键事件。肝脏是负责清除外周代谢物的最大器官。肝脏是否能生理清除外周循环中的Aβ及其对AD治疗的潜力尚不清楚。
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研究结果
研究人员发现,当血液流经肝脏时,约有13.9%的Aβ42和8.9%的Aβ40在血液中被去除。并且这种能力随着老年动物肝细胞中Aβ受体LRP-1表达的下调而降低。在APP/PS1小鼠中,肝脏中Aβ清除率的慢性下降会增加大脑Aβ沉积,并加剧tau过度磷酸化、神经炎症、神经变性和认知缺陷。通过肝细胞特异性LRP-1敲除导致肝脏Aβ清除率的慢性下降加重了大脑Aβ负担和认知缺陷,而通过LRP-1过表达增强肝脏Aβ清除率减轻了APP/PS1小鼠的大脑Aβ沉积和认知障碍。
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研究结论
肝脏在清除血液中的Aβ和调节大脑Aβ水平上起着关键作用。肝脏清除Aβ的能力随着年龄的增长而下降,这可能是AD发展的因素之一。增强肝脏Aβ清除率可能是治疗AD的一种新方法。
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