《Faculty Review》2023 年3月 21日在线发表希腊 Evangelismos Hospital的Maria Markou  , Aikaterini Lavrentaki , Georgia Ntali撰写的《垂体腺瘤的认识和治疗进展。Recent advances in understanding and managing pituitary adenomas》（doi: 10.12703/r/12-6.）。

垂体腺瘤(PAs)是一种常见的颅内肿瘤。尽管PAs的性质是良性的，但它可能引起严重的疾病负荷，导致激素紊乱或局部压迫。PA的一个子集表现出仍然难以预测的进袭性行为，在极少数情况下它们会转移。因此，早期诊断和治疗非常重要。

分子病理学的进步提高了对其发病机制的理解，并提供了识别和靶向新途径的机会。改进的成像和功能分子技术可以精确检测甚至非常小的肿瘤，并指导靶向治疗。

经蝶窦手术是大多数PAs的一线治疗方法，内镜神经外科领域的进步提供了极好的结果。多巴胺激动剂(DAs)是泌乳素瘤常规一线治疗。对于肢端肥大症患者，当手术不成功或无指征时，应用第一代和第二代生长抑素类似物(SSA)。对于库欣病(CD)，针对肾上腺类固醇生成、垂体生长抑素受体和糖皮质激素受体的药物被用于治疗持续性或复发性CD患者的高皮质醇血症，对于那些不适合手术的患者，并作为接受放射治疗直到皮质醇水平得到控制的患者的过渡治疗。

替莫唑胺(TMZ)是进袭性PAs的一线化疗药物，但新的实验性疗法，如抗血管内皮生长因子(抗VEGF)疗法、雷帕霉素机制靶点(mTOR)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期和检查点抑制剂，现在已经可用。

放射治疗提供给残留、复发或进展性肿瘤患者。放射治疗计划和提供的现代技术能够向靶标组织提供高剂量，同时保留重要结构。随着我们对PA的生物学行为的熟悉和我们治疗设备的扩大，下一个目标是为每个患者量身定制和个性化治疗，以达到最好的结果。

引言

垂体腺瘤(PAs)是第二常见的脑肿瘤，根据其功能、大小和解剖范围进行分类。在一般人群中，流行病学数据显示发病率(每10万人每年3.9-7.4例)和患病率(每10万人76-116例)不断增加，可能与磁共振成像(MRI)使用的增加有关。尽管PAs是良性的，但偶尔也会导致显著的致死致残率，0.2%的PAs会出现转移。根据2018年欧洲内分泌学会(ESE)指南，进袭性垂体肿瘤是指尽管采用了手术、放疗或包括TMZ在内的标准药物治疗等常规疗法，但仍快速生长的大型侵袭性肿瘤。PAs的临床表现与激素超量、垂体功能减退或肿块占位效应有关。大多数PAs的一线治疗是经蝶窦手术。药物治疗和放射治疗在分泌激素或侵袭性、不可切除的腺瘤或因太小而无法检测到的腺瘤中有额外的作用。然而，即使接受过最初成功的垂体手术，复发也并不少见，因此深入了解这些肿瘤的遗传背景，识别潜在的“肿瘤发生驱动因素”，熟悉其生物学特征，以便早期诊断，准确预后，制定有针对性和有效的治疗方案是非常必要的。在这篇综述中，我们描述了最近在理解PAs的发病机制和对其诊断和治疗管理的新见解方面的进展。(表1提供了最重要的信息。)

表1。垂体腺瘤病理生理学及治疗的最新进展概述。

垂体腺瘤的认识和治疗进展

多组学的引入，包括下一代测序基因组学、甲基组学、转录组学、蛋白质组学，甚至糖组学（next-generation sequencing genomics, methylomics, transcriptomics, proteomics, and even glycomics,），揭示了理解PA发病机制、侵袭性、复发和预后的新途径。

2017年，世界卫生组织(WHO)引入了用于PAs诊断的转录因子。转录组学和甲基组学分析根据PAs起源于转录因子将其分为三组。第一组来自NR5A1，包括临床无功能PA (CNFPA)、促性腺激素细胞瘤和零细胞瘤;第二组包括促肾上腺皮质激素(ACTH)细胞腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)，由TBX19驱动;第三组是源于POU1F1的促甲状腺激素(TSH)、泌乳素(PRL)和生长激素(GH)细胞腺瘤。不同的基因在三组中上调:在静默性ACTH腺瘤、促性腺激素细胞瘤和零细胞腺瘤(NCAs)中，CACNA2D4和EPHB6等基因上调;在临床功能性ACTH腺瘤中，基因AVPR1B、CRHR1和EPHA4上调;第三组中是SLIT1、PRLR和SLC16A65上调。此外，三组在激酶编码基因上存在差异:TBX19来源的腺瘤显示MERTK和STK17B上调，VEGFA-VEGFR, EGF-EGFR和胰岛素信号通路改变；NR5a1来源的肿瘤显示ETNK2和PIK3C2G上调，MAPK、ErbB和RAS信号通路改变;和POU1F1来源的腺瘤显示PIP5K1B和NEK10上调以及磷脂酰肌醇、胰岛素和磷脂酶D信号通路的改变。相比之下，TBX19、NR5A1和POU1F1腺瘤中编码细胞周期蛋白、CDK和CDK抑制剂的基因表达没有太大差异。在POU1F1腺瘤中CDK4和CDK7上调，但在NR5A1腺瘤中CDK9和CDK18上调。

现代方法已被用来表明，表观基因组景观之间不同类型的PAs。表观遗传改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，如microRNA (miRNA)、长链非编码RNA (lncRNAs)和环状RNA，能够改变肿瘤抑制因子和癌基因的表达。这些分子是有用的生物标志物和潜在的治疗靶点，目的是恢复肿瘤抑制miRNAs的表达或抑制onco-mRNAs的表达。

miRNAs是转录后调节基因表达的小蛋白非编码RNA，其异常表达与PAs的进展有关。在侵袭性PAs中发现不同的lncRNAs(Divergent lncRNAs)，并且在三个PA簇中有不同的miRNA过表达。ACTH腺瘤组miR4501过表达;CNFPA上调miR582、miR4774和LINC01351;而GH、TSH和PRL腺瘤簇过表达miR377和miR1365。在PAs中检测到SRSF1、U2AF1和RBM42等剪接体基因和剪接体蛋白的上调，以及CDK18和THY1 mRNA的改变。侵袭性腺瘤组织的体外实验揭示了mRNA-146b-5p在抑制IRAK4/TRAF6/NF-κB信号通路、限制PA细胞进展以及在TMZ诱导的体外耐药中的作用。

2020年，一项泛基因组学分析说明了PIT1谱系中的DNA低甲基化和染色体不稳定性(除外GNAS突变的生长激素细胞)，并将促肾上腺皮质激素细胞分为三类:USP8突变型，具有明显分泌，USP8野生型，侵袭性增加，以及具有促性腺激素细胞转分化的大型静默性肿瘤。出乎意料的是，在GNAS野生型生长激素细胞中也检测到促性腺激素细胞转录因子SF-1的表达。

根据世卫组织2022年更新的分类，嗜酸细胞干细胞和泌乳素生长激素细胞肿瘤代表不同的Pit1谱系垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)。两种不同的PitNETs取代了2017年WHO分类中描述的Pit1阳性多激素肿瘤类别:成熟多激素Pit1谱系肿瘤和未成熟Pit1谱系肿瘤(以前称为静默亚型3肿瘤)。术语“转移性PitNET”取代术语“垂体癌”。

2017年，国际垂体病理俱乐部提出将垂体腺瘤一词改为垂体神经内分泌肿瘤PitNET，认为产生垂体激素的细胞是神经内分泌细胞，在极少数情况下，其肿瘤可能会发展出类似于垂体外NETs的不寻常的进袭性行为。垂体学会不同意这种说法，认为PA很少表现出恶性行为，给他们贴上“NET”的标签会引起过度的焦虑和困惑。

对于进袭性PAs/垂体癌，ESE指南建议将口服烷基化化疗药物TMZ作为一线化疗。荟萃分析数据显示，TMZ在功能腺瘤中引发41%的影像学总体反应和较大的生化反应(53%)。2年和4年生存率分别为79%和61%，生存期延长。CAPTEM是卡培他滨和TMZ的新组合。卡培他滨是一种抗代谢物，可增强TMZ的凋亡作用。这种新型联合疗法主要用于治疗进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。

出现了关于垂体肿瘤微环境在肿瘤生物学行为中的作用的新数据。其中包括肿瘤免疫细胞、细胞因子和趋化因子浸润（infiltrating the tumor immune cells, cytokines, and chemokines）。PAs与正常垂体之间的免疫特征差异已得到确定。与正常人垂体相比，进袭性PAs的pDL2、CE80和CD86表达增加，与非进袭性肿瘤相比，CD80和CD86水平较高。这一发现强调了免疫检查点通路在PA肿瘤发生中的作用，并支持免疫疗法作为一种新的治疗方法。转录组学分析基于肿瘤浸润和免疫检查点分子表达确定了三个免疫簇。在聚类1中CTLA4/CD86表达增加，在聚类2中程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡1配体2 (PD1/PD-L2)表达增强，将这两组定义为“热”或比聚类3对免疫治疗更敏感，标记为“冷”[Transcriptomic analysis has identified three immune clusters based on tumor infiltration and immune checkpoint molecule expression. CTLA4/CD86 expression was increased in cluster 1, and programmed cell death protein 1/programmed cell death 1 ligand 2 (PD1/PD-L2) expression was enhanced in cluster 2, defining these two groups as “hot” or more responsive to immunotherapy than cluster 3, denoted as “cold”.]。

MRI协议和功能分子成像的发展旨在识别PAs并预测其对治疗的反应。功能成像使用放射性示踪剂靶向氨基酸运输/摄取，如11C -蛋氨酸，或其他靶向肿瘤代谢，如18F-FDG, 13N -氨和18F -胆碱。Met -正电子发射断层扫描(Met-PET)/MRI成功定位了26例持续性肢端肥大症患者中25例的残留腺瘤。在一项对20例ACTH 依赖性库欣综合征患者的研究中，10例活动性库欣病(CD)患者中有7例存在Met-PET/MRI上的局限性腺瘤，8例患者中有5例存在残留或复发性高皮质醇血症。在一项对18例不耐受或耐药泌乳素瘤患者的研究中，在14例患者中MRI和Met-PET/MRICR结果一致，在4例患者中不一致，在1例囊性腺瘤患者中Met-PET/MRI为假阴性。在促肾上腺皮质激素细胞瘤的检测中促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体显像68Ga-DOTA-CRH是一种新方法。 68Ga CRH PET-CT在24例CD中定位促肾上腺皮质激素细胞瘤，其中10例为小于6mm的小腺瘤(4例MRI阴性)。最后，18F-fallypride可以识别泌乳素瘤和无功能PAs中多巴胺2/3受体的表达。

最近，肽受体放射性核素疗法已经进入对常规治疗无效的进袭性PAs/垂体癌的治疗领域。其基本原理是基于垂体细胞上生长抑素受体(SSTRs)的表达，通过奥曲肽（octreotide）, 68Ga-DOTA- TOC或TATE PET的功能成像检测到，并允许放射标记的生长抑素类似物(SSA) (111In（铟）-pentreotide（喷曲肽）, 177Lu-DOTA, 90Y-DOTA和68Ga-DOTA)用作靶向治疗。放射性标记的SSA通过与SSTR结合进入细胞，并在细胞内释放放射性物质，导致细胞死亡。迄今为止有限的经验报告了疾病稳定或部分肿瘤缓解的病例，以及其他完全没有反应的病例。

最近的两篇综述总结了报道的病例并分析了其结果。人工智能和机器学习模型的发展，可以处理即将到来的大量医疗数据，有望为建立诊断和预测治疗反应提供指导。

无功能垂体腺瘤

无功能垂体肿瘤缺乏与临床相关的激素超量，约占所有垂体肿瘤的30%。在2017年WHO分类中，通过免疫组化将其分为无特异性分化的NCAs（NCAs without specific differentiation and clinically silent gonadotrophs）和临床静默的促性腺激素细胞，即激素阴性PAs, SF-1染色。NCAs与肿瘤复发独立相关。与促性腺激素细胞腺瘤相比，NCAs在表现时更具进袭性，临床过程更具进袭性。另一方面，促性腺激素细胞肿瘤是不均匀的。一项对98例促性腺激素细胞肿瘤的回顾性分析，将它们分为卵泡刺激素-促黄体生成素(FSH-LH)、FSH和LH亚型，并确定了男性优势和性别相关差异，以及与SSTR (SST2)和雌激素受体α (Erα)表达的关系。

在有和没有术后进展的NFPA之间观察到组蛋白修饰和DNA甲基化的差异，并与生长激素腺瘤进行比较。三种lncRNA (LOC101927765、RP11-23N2.4和RP4-533D7.4)与NFPA复发相关。

NFPA的药物治疗具有挑战性。在一项开放标签临床试验中，卡麦角林与非干预比较了经蝶窦手术后2年以上NFPA残留患者，卡麦角林组无进展生存率(23.2个月)明显高于对照组(20.8个月)，多巴胺2受体表达与卡麦角林反应无关。然而，最近一项对五项研究的荟萃分析表明，卡麦角林在预防肿瘤进展方面比缩小肿瘤大小更有效。

在进袭性NFPA小鼠模型中使用嵌合化合物TBR-760治疗8周，几乎完全抑制了肿瘤生长，而单独或联合使用等量或更高剂量的个体生长抑素类似物或多巴胺治疗，均无显著效果。体外mTOR抑制剂依维莫司联合卡麦角林通过修饰AKT磷酸化，克服了依维莫司对垂体肿瘤细胞生长的抗增殖作用。

泌乳素

泌乳素瘤约占所有垂体肿瘤的40%。最近，发现了一种致癌突变SF3B1R625H，导致雌激素相关受体γ (ESRRG)的功能获得性激活，对Pit-1的亲和力增强，泌乳素的产生增加。此外，SF3B1R625H通过PI3K/Akt通路促进细胞迁移和侵袭。

多巴胺激动剂(DAs)是泌乳素瘤的一线治疗方法，但有一部分患者表现出药物不耐受或耐药。ER/ERα和PRL/PRLR通路之间的相互作用可能有助于溴隐亭耐药。溴隐亭与ERα抑制剂氟维司坦（fulvestrant）的联合使用增加了对溴隐亭的敏感性，并诱导泌乳素瘤细胞凋亡。

SSTRs在泌乳素细胞腺瘤中有表达。在耐药泌乳素患者中奥曲肽长效制剂(LAR)和卡麦角林显示出良好的结果，而帕瑞肽，作为生长抑素多受体配体，在少数多巴胺耐药或进袭性泌乳素患者中取得良好的结果。

双胍类化合物在垂体细胞中发挥抗增殖和抗分泌作用。二甲双胍降低了2例对溴隐亭耐药患者的泌乳素水平和肿瘤体积。另一方面，在一项针对10名耐药泌乳素瘤成年患者(使用卡麦角林)的前瞻性研究中，6个月后，添加二甲双胍未能显示出显著效果，只有2名患者表现出部分生化反应。

ER调节剂的替代疗法，三苯氧胺和雷洛昔芬（tamoxifen and raloxifen），已经显示出不一致的结果，它们的使用还没有被证明是合理的。芳香化酶细胞色素P450酶，芳香化睾酮为雌激素，存在于正常垂体组织中，在泌乳素瘤组织中高表达。它与男性和绝经后女性的进袭性行为和腺瘤侵袭性有关。4例卡麦角林耐药泌乳素瘤男性患者的治疗方案中加入了芳香化酶抑制剂阿那曲唑(Anastrozole)，泌乳素水平下降(其中一例恢复正常)，而肿瘤大小减小了约47%(平均减小)，无严重不良事件。

多巴胺耐药性泌乳素瘤发生β-catenin（连环蛋白）再地化，与正常垂体相关，TMZ下调了β-catenin和cyclin D1，显著减少了泌乳素，增加了异种移植泌乳素瘤小鼠的泌乳素瘤细胞凋亡，支持Wnt/β-catenin通路的作用。CAPTEM的效果在两例难治性泌乳素瘤患者的体外培养中进行了评估。CAPTEM在一名患者中适度降低了泌乳素水平(9070→4046 ng/mL)，在另一名患者中显著降低了泌乳素水平(17500→210 ng/mL)，同时在两种情况下都抑制了肿瘤生长。

泌乳素瘤特异性ErbB受体(表皮生长因子受体，或EGFRs)的表达与肿瘤侵袭性和对DAs63的反应有关。拉帕替尼，这是种人EGFR2酪氨酸激酶抑制剂，加入卡麦角林治疗4例进袭性泌乳素瘤患者。四分之三以前没有接受放射治疗的患者的肿瘤稳定。然而，泌乳素水平没有恢复正常，疾病发生进展。

1例进袭性泌乳素瘤应用伊匹单抗+纳武单抗联合治疗，但进一步增加泌乳素，需要改用贝伐单抗(血管内皮生长因子抑制剂)治疗，导致病情稳定。在一例转移性大泌乳素瘤中尝试派姆单抗（Pembrolizumab）未成功，该患者之前对DA治疗、TMZ和CAPTEM均无反应。

PI3K/Akt/mTOR通路是一种细胞内信号系统，在很大比例的泌乳素瘤中被激活。泌乳素受体的某些变体，如Asn492Ile，与该途径的活性增加和细胞增殖有关。依维莫司在体外可拮抗这些作用，可能是一些对常规治疗无反应的进袭性泌乳素瘤的治疗选择。对一名难治性泌乳素瘤患者进行的依维莫司+卡麦角林超适应证试验导致了显著的生化反应和肿瘤消退，尽管随后泌乳素水平升高，但肿瘤稳定了12个月。

对于DA耐药或不耐受的患者，保留使用手术或放疗，但这两者是否可以作为一线治疗最近已被重新讨论。一项荟萃分析显示，在DA失败后接受手术的患者中，38%的患者在不需要进一步治疗的情况下实现了缓解，62%的患者通过多模式治疗实现了缓解，16%的患者在平均27±9个月后出现复发。一项比较手术和药物治疗的荟萃分析显示，手术可以在大多数患者中实现长期缓解(67% vs. 34%)，特别是在微乳素瘤患者中(87% vs. 36%)。Baussart等在一个精心挑选的非侵袭性微泌乳素瘤系列中评估了手术作为一线治疗方法，中位随访时间为18.2个月。1年和5年的无病生存率分别为90.9%和81%，这表明对于精心选择的微泌乳素瘤患者，由神经外科专家团队进行垂体手术是一个合理的选择。

在一个小队列(24例患者)中，伽玛刀放射外科(GKRS)使66.7%的患者的泌乳素水平正常化，10例患者(41.7%)在停用DAs后达到正常泌乳素水平，6例患者(25%)在服用DAs时泌乳素水平正常，所有患者肿瘤均得到控制。28例GKRS患者出现了类似的结果:23例患者(82.1%)达到了正常泌乳素血症，13例患者(46.4%)在停用DAs后达到了正常泌乳素血症，10例患者(35.7%)在服用DAs时达到了正常泌乳素血症。在所有患者中，GKRS均抑制腺瘤生长或减小腺瘤大小。在一个病人，泌乳素瘤囊性转变与扩张行为，表现为双侧偏盲。一项对泌乳素瘤立体定向放射外科研究的荟萃分析报告，肿瘤控制率为86%至100%，新的神经或视觉障碍发生率为0%至5%，内分泌缓解率为6%至81%，0%至62%的患者出现新的或恶化的垂体功能低下。

生长激素细胞肿瘤

种系突变(AIP, PRKAR1A, GPR101, GNAS, MEN1, CDKN1B, SDHx和MAX)和GNAS中的体细胞突变参与了生长激素细胞的肿瘤发生。此外，全外显子组测序已在散发的无GNAS变异的分泌GH的PAs中识别出几个体细胞变异。

AIP参与表达Pit -1细胞的RET -凋亡通路。AIP或致病突变的缺乏抑制了AIP敲除小鼠的这一途径，并导致生长激素细胞腺瘤的上调。在AIP突变的生长激素细胞瘤中，检测到miR-34a的过表达，随后cAMP浓度增加，细胞生长，以及对octreotide（奥曲肽）的反应降低。

40%的生长激素细胞瘤有反复激活的GNAS突变(GSP癌基因)。多组学分析发现GSP阴性和GSP阳性肿瘤的甲基化指数有显著差异。43%的GSP阴性肿瘤表现出GNAS印迹松弛，这与较低的GNAS、SSTR2和AIP表达有关，表明对生长抑素类似物的敏感性较低和潜在的进袭性行为。GNAS突变与较高的术前胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平和手术缓解率以及术后较低的GH水平相关。

另一方面，生长激素细胞腺瘤在口服葡萄糖耐量试验中表现出反常的GH增加，表明GIP受体(GIPR)异位表达。表达GIPR的腺瘤在激活GNAS突变方面是阴性的，表现出特定的特征，并且对生长抑素类似物反应更好。在未来，靶向垂体GIPR拮抗剂可能是治疗这些腺瘤的一种药物选择。

最近的流行病学数据显示，与男性相比，女性肢端肥大症的致死致残率较高。目前认为，在得到生化控制的肢端肥大症患者中，死亡率与一般人群相似，合并症的风险较低，尽管结构畸形不太可能逆转。最近的一系列研究表明，肢端肥大症患者心血管疾病的严重程度降低，并将癌症重新定位为主要死亡原因;这可能是由于疾病得到了更好的控制和预期寿命延长所致。已经确定了对药物治疗反应的预测因素。一项荟萃分析报告称，未接受过治疗（treatment-naïve）的患者对第一代生长抑素类似物反应的临床预测因素是女性、年龄较大、IGF-1基线较低、GH低于1.2 μg/L、IGF-1低于第一代SSA。开始12周时正常上限(ULN)的110%。这种反应与12个月时的生化控制有关。兰瑞肽（lanreotide）治疗后，T2 MRI信号上的低信号腺瘤反应较好，IGF-1减少较大，肿瘤缩小更大。延长兰瑞肽120 mg的给药间隔(6或8周给药)对先前用奥曲肽LAR 10或20 mg/4周有生化控制的患者有效。

对于lanreotide（兰瑞肽）或octreotide LAR（长效奥曲肽）不能控制疾病的病例，可选择改用长效帕瑞肽（pasireotide） LAR单药治疗，但应考虑血糖的恶化，特别是基线空腹血糖受损的患者。最近，第一个口服SSTR配体被美国食品和药物管理局批准用于肢端肥大症。口服奥曲肽胶囊(OOCs)被认为是治疗肢端肥大症患者的有效方法，这些患者以前对注射生长抑素类似物反应良好。在OPTIMAL试验(一项3期随机对照试验)中，58%的OOC队列实现了IGF-1不超过1×ULN的主要终点，而安慰剂队列为19% 。根据垂体学会更新中关于肢端肥大症管理的建议，OOC起始剂量为40mg /天，在空腹状态或餐后2小时服用20mg胶囊，每天两次。根据IGF-1水平和临床评估，每2 - 4周增加20mg。

根据ACROSTUDY的研究，生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）可以生物化学控制近73%的患者，只有3.2%的患者转氨酶有异常，6.8%的患者在MRI91上显示肿瘤大小增加。培维索孟（Pegvisomant）改善葡萄糖代谢独立于对IGF-1的控制。

对于最大剂量SSA治疗后未控制的患者，低剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽联合每周培维索孟（pegvisomant）是一种具有成本效益的治疗，可实现近95%的生化控制。在PAPE研究中，帕瑞肽（pasireotide） + 培维索孟（pegvisomant）的联合治疗取得了高控制率，甚至超过70%，但糖尿病的发病率翻了一番。

与单个SST或DA类似物(单独或联合)相比，嵌合SST-DA化合物(多巴胺)在抑制生长激素分泌方面更有效。与现有的治疗方法相比，TBR-065在抑制生长激素分泌方面有明显的疗效。

促肾上腺皮质激素细胞瘤

促肾上腺皮质激素细胞引起分泌ACTH的腺瘤，导致CD（库欣病），临床静默性ACTH腺瘤(SCAs)， Crooke细胞腺瘤(CCAs)和产生ACTH的垂体癌(CAs)。SCAs缺乏高皮质醇血症的临床和生化特征，但复发率高，对普通治疗反应不佳。一项比较SCAs与静默性的促性腺激素细胞腺瘤的研究表明，两组具有相当的大小和复发/进展率，但SCAs具有较强的侵袭性和囊性改变。miRNAs在临床功能性腺瘤和SCAs中有不同的表达。hsa-miR-124-3p在引起CD的腺瘤中的高表达可能参与糖皮质激素在糖皮质激素(GC)受体水平的反馈调控。

一项对27例促肾上腺皮质激素细胞瘤的基因组研究将它们分为USP8突变组，基因组稳定，体拷贝数变异小(sCNV)和USP8野生型组，基因组破坏，TP53突变，体拷贝数变异大(sCNV)。USP8突变的肿瘤表现出非侵袭性行为，5个肿瘤中有4个是微腺瘤，只有一个USP8突变的肿瘤发生转移，对治疗反应良好。对1例产生ACTH的垂体癌（CA）、1例CCA（Crooke细胞腺瘤）、1例发生于肾上腺切除术后发生Nelson综合征的CD（库欣病）患者的促肾上腺皮质激素细胞瘤、3例SCAs和4例引起CD的分泌ACTH的PAs进行全外显子组测序，结果显示基因组异常数量最多的肿瘤是ACTH-CA，其次是CCA和CD组织。与无功能肿瘤相比，ACTH-CA和4个临床功能性ACTH腺瘤表现出较多的拷贝数变异(CNV)增益和单核苷酸变异(SNVs)，并共享10q11.22的扩增。然而，所有的肿瘤都有一些共同的基因组异常，这是一个共同的生物谱系的迹象。阿尔法地中海贫血/智力低下综合征x -相关(ATRX)基因突变，该基因调节染色质重塑和端粒维持，已在进袭性促肾上腺皮质激素肿瘤中检测到。

就临床问题而言，最近关于CD诊断和管理的共识更新了建议并提出了相关算法。它强调，没有单一的诊断检测足以进行诊断，诊断检测应根据临床标准进行个体化。测试包括(i)通过深夜唾液皮质醇(LNSC)或午夜血清皮质醇评估昼夜节律[circadian rhythm by late night salivary cortisol (LNSC) or midnight serum cortisol,]，(ii)通过地塞米松抑制试验评估皮质醇反馈(cortisol feedback by the dexamethasone suppression test)，以及(iii)通过尿游离皮质醇(UFC)评估24小时生物可利用性皮质醇[24-hour bioavailable cortisol by urinary free cortisol (UFC)]。

对于异位ACTH库欣综合征的鉴别诊断，垂体病变小于6mm的患者应进行岩下窦采血(IPSS)，对于6- 9mm的肿瘤，大多数专家建议进行IPSS，但对于至少10mm的病变，这是不必要的。即使在对高皮质醇血症进行特异性治疗之前，也应充分管理合并症(高凝、心血管疾病、骨病和感染)。经蝶窦手术是一线治疗方法，当由经验丰富的垂体神经外科医生在专门的垂体肿瘤卓越中心(PTCOE)进行手术时，可以获得很高的缓解率(定义为术后皮质醇低于2 μg/dl)。由于复发率可达35%，因此必须终身监测库欣病的复发情况。复发率的评估与诊断相同。LNSC是最敏感的，应在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴恢复后每年重复一次。术后动态去氨加压素测试ΔCort低于7.4 μg/dl，检测缓解的敏感性为97%，但其价值仅适用于术前记录为阳性的患者。这是基于肿瘤促肾上腺皮质激素异常表达V2受体，而正常促肾上腺皮质激素则不会（ It is based on the fact that tumorous corticotrophs aberrantly express V2 receptors but that normal corticotrophs do not.）。术后反应持续表明肿瘤残留。

库欣病（CD）的药物治疗靶向肾上腺甾体生成(酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和osilodrostat[ketoconazole, metyrapone, mitotane, etomidate, and osilodrosta])、垂体中的生长抑素和多巴胺受体，以及GC(糖皮质激素)受体。通常，首先使用肾上腺类固醇生成抑制剂，在严重的情况下可以联合使用。

Osilodrostat是一种新的、有效的11β-羟化酶(CYP11B1)口服抑制剂，欧洲批准用于内源性库欣综合征的治疗，美国批准用于CD（库欣病）的治疗。在LINC 3的III期研究中，在第34周，Osilodrostat治疗确认持续或复发性CD患者(平均24小时UFC浓度不超过ULN)的完全缓解率为86%，而安慰剂组为29%(placebo)。51%的患者发生低皮质醇血症，42%的患者发生与肾上腺激素前体相关的不良事件。在LINC 4研究中，接受osilodrostat治疗的患者(77%)在第12周达到了不超过ULN的平均UFC (mUFC)，明显高于安慰剂治疗的患者(8%)，并且在第36周维持了反应，当时81%的患者达到了不超过ULN的mUFC。值得注意的是，糖尿病患者在治疗期间血糖状态有所改善。临床特征改善。

在重症监护室需要快速恢复正常的严重高皮质醇血症患者中，可以使用依托咪酯(一种麻醉剂)。

帕瑞肽（Pasireotide）是第一个被正式批准用于成人库欣病患者的药物疗法。在一项3期研究中，长效Pasireotide在7个月时使约40%的库欣病患者的mUFC浓度正常化，其安全性与每天两次皮下注射Pasireotide相似。

GC(糖皮质激素)受体阻滞剂米非司酮在控制高皮质醇血症的一些影响方面是有效的，无论原因是什么。米非司酮治疗内源性库欣综合征(SEISMIC)的疗效和安全性研究3期研究显示，约60%的患者血糖得到改善，38%的患者舒张压降低。由于在米非司酮治疗期间皮质醇浓度仍然很高，监测是基于临床体征。

在极少数情况下，促肾上腺皮质激素细胞肿瘤可能具有进袭性。一名患有进袭性、稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤并恶性转变的患者，尽管肿瘤细胞中MLH1和PMS2表达缺失，但TMZ对其无反应。使用MSK-IMPACT平台的下一代测序确定了MLH1 Y548lfs*9和TP53 R337C的体细胞突变。开始使用伊匹单抗（ipilimumab）/纳武单抗（nivolumab）进行免疫治疗，术后34个月MRI未见肿瘤残留。另一位难治性进袭性分泌ACTH垂体癌患者对伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）有反应。Majd等人描述了派姆单抗对两例功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌(对手术、放疗和化疗难治)患者的影响，这些患者的部分x线检查结果(根据实体瘤免疫相关反应评价标准，分别为60%和32%)和激素反应。他们之前接受过TMZ的采访。患者1在开始使用派姆单抗42个月后持续缓解，他的肿瘤组织(在TMZ治疗后获得)表现出MSH2和MSH6基因突变的高突变表型。第三例为静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤患者(患者3)，免疫治疗后对TMZ无反应，病情稳定4个月。

结论

在这篇综述中，我们总结了最近在理解和管理PA领域的主要进展。目前有必要获得PAs的分子生物学知识，因为这将为理解其发病机制、预测其复发和有效管理这些肿瘤开辟新的视角。

PAs是第二大最常见的颅内肿瘤，特别是在罕见的进袭性肿瘤患者中，与显著的致死致残率相关。分子生物学、影像学和病理学领域的多组学技术为其诊断和治疗管理创造了一个创新的、有前途的领域。与正常垂体相比，了解不同的激活分子通路是发展靶向治疗及其有效管理的重要一步。