《Seminars in Nuclear Medicine》 2023 年3月 23日在线发表英国University of Cambridge and Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge Biomedical Campus, 的Daniel Gillett , James MacFarlane , Waiel Bashari ,等撰写的《垂体瘤分子成像。Molecular Imaging of Pituitary Tumors》（doi: 10.1053/j.semnuclmed.2023.02.005.） 。

垂体肿瘤虽然多为良性腺瘤，但由于局部压迫作用(如视力丧失、垂体功能减退)和激素分泌不调节(如肢端肥大症或库欣病)，是导致显著致死致残率的原因之一。可能需要(有时联合使用)手术、放疗和药物治疗来减轻肿瘤扩张和内分泌功能障碍的影响。

磁共振成像(MRI)在大多数患者的治疗计划中起着核心作用。然而，它并不总是可靠地识别原发或复发疾病的部位，特别是在治疗后重塑导致不确定的解剖表现时。在这些背景下，分子成像是一个潜在的游戏规则改变者，允许精确定位活动性疾病的部位，并使安全有效的有针对性的干预，否则患者将被迫接受昂贵的终身药物治疗。

对于垂体和鞍旁成像，PET因其优于SPECT的空间分辨率和敏感性而成为首选的成像方式，并且已经在不同的垂体腺瘤(PA)亚型中研究了一系列PET放射性配体（radioligands）。虽然18F -氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)广泛可用，但肿瘤摄取的显著异质性限制了其使用。相反，针对与PA生物学相关的特定分子途径(如生长抑素或多巴胺受体表达，氨基酸摄取)的配体越来越受欢迎，并开始在常规临床实践中应用。此外，已经提出了区分腺瘤组织与正常腺体的新方法(例如通过比较使用不同放射性示踪剂获得的图像)，并增加怀疑异常病灶确实是病理的可信度(例如通过减影成像)。因此，就像它已经在其他内分泌疾病中做的那样，分子成像很可能会继续在垂体肿瘤的管理中发现越来越多的应用。

引言

大多数垂体肿瘤是良性增生(=垂体腺瘤[PA])，并起源于腺垂体垂体.只有非常少的一部分(<0.1%)(通常基于远处转移的证据)被认为是垂体癌。在PA中，反映下述一种或多种特征的约2%的大腺瘤(即最大直径≧1厘米的肿瘤)被指定为进袭性肿瘤:(1)有局部侵袭性行为，(2)异常快速生长或(3)尽管接受标准干预仍持续生长。然而，即使腺瘤没有表现出这些相关特征，初级（primary）治疗后疾病复发是相对常见的，并要求定期监测，以便及时进行再干预。

垂体肿瘤的不良反应包括与周围关键结构[正常腺体(导致垂体功能减退)、视神经通路(导致双颞侧视野丧损)或不常见的海绵窦颅神经(导致复视)]受压相关的症状和体征。此外，自主激素产生可能导致不同的高分泌综合征，而这取决于潜在的细胞谱系。例如，泌乳素细胞(分泌泌乳素)肿瘤通常与性腺功能障碍和溢乳有关；生长激素(分泌生长激素[GH])肿瘤导致儿童巨人症或成年肢端肥大症；促肾上腺皮质激素(分泌促肾上腺皮质激素)肿瘤引起库欣病(CD);分泌促甲状腺激素(TSH)的肿瘤是一种罕见但重要的中枢性甲状腺功能亢进的原因。有趣的是，由促性腺细胞谱系引起的肿瘤，代表了最常见的亚型之一，通常与激素分泌亢进的临床或生化证据无关，因此被指定为无分泌性(无功能)PA (NFPA)。

一系列治疗方法可用于垂体肿瘤的管理，包括主动监测、药物治疗(药物靶向垂体肿瘤本身或减轻激素分泌失调的影响)、手术(最常见的是经蝶窦入路[TSS])和放射治疗。影像学在任何特定时间点对任何特定患者选择首选方法方面起着核心作用。MRI是垂体肿瘤及其周围关键结构可视化的主要方式，在大多数情况下提供了足够的信息来指导有效的决策。然而，仍然有一个重要的亚组患者，他们的MRI表现是模棱两可或不确定的，这可能反过来导致，即使是在垂体肿瘤卓越中心的经验丰富的临床医生在这种情况下，作出次优决策。

分子成像可以为识别活动性疾病部位提供更高的敏感性和特异性，并在这样做时，在与患者讨论(进一步)确定干预的可能性时提供更大的信心(例如[重复]TSS或立体定向放射外科[SRS])。早期的PA分子(功能)成像研究使用闪烁显像或SPECT与放射配体基，如111In（音）-喷曲肽（pentetreotide）, 111In-DTPA-octreotide（奥曲肽）, 99mTc（锝）-TRO DAT -1,123I（碘）-IBZM,和123I - tyr -3-octreotide(奥曲肽)。然而，由于伽马相机的空间分辨率有限，现代分子垂体成像主要使用PET，这反映了与SPECT相比，PET具有更好的空间分辨率和更高的敏感性。

在本文中，考虑到传统和新型放射性配体的使用，我们概述了垂体PET成像的最新进展(图1)。发展创新策略，以加强肿瘤检测和区分正常垂体组织。

图1。用于垂体腺瘤成像的不同放射性示踪剂的示意图。关键词:C，碳;CRH，促肾上腺皮质激素释放激素;D2，多巴胺受体亚型2;F氟;FDG,氟脱氧葡萄糖;Ga,镓;GLUT，葡萄糖转运蛋白;I,碘;IBZM 碘苯甲酰胺(iodobenzamide);In:铟;LAT1:L型氨基酸转运体1;N,氮;SSTR，生长抑素受体;Tc,锝。

垂体肿瘤亚型

无功能垂体腺瘤

无功能垂体腺瘤(NFPAs)可以发生于任何垂体前叶细胞谱系，但最常见的起源是促性腺激素细胞。尽管在其他适应证的脑部成像中(如意外偶发瘤)可以发现较小的NFPAs，但大多数无分泌性肿瘤仅在其生长到足以压迫邻近结构时才会被发现，例如，向鞍上延伸伴视交叉损害，导致双颞侧视野缺损。垂体功能低下是另一种公认的并发症，在起病时可能是潜伏的。

当对NFPA成像时，一个关键的焦点是描述肿瘤与视觉器官的接近程度，因为这是决定是否应该提供经蝶窦手术或建议积极监测的主要决定因素。从手术规划的角度来看，它还允许评估对海绵窦和蝶窦的侵袭程度，从而是否有实现完全切除肿瘤的可能性。手术后，复查MRI(通常在术后3-6个月进行)，可以评估切除的范围，从而为未来随访提供基线，并告知是否需要早期辅助治疗(如重复手术或放疗)。在许多情况下，特别是当视神经通路被充分减压且患者正常垂体功能得到合理保留时，首选初期监测。在这种情况下，连续MRI(如基线术后后12、36和60个月扫描)可以确定之前未怀疑的部位是否有疑似残余生长或复发。

在大多数情况下，MRI提供了足够的信息来进行有效的决策。然而，在一些患者中，它不能可靠地区分术后重塑和残余PA。分子成像可以帮助这种鉴别，这反过来可能允许更大的个性化随访监测间隔，尽管需要正式的前瞻性随机研究来评估这种方法的有效性和可靠性。

一些小规模的研究检查了NFPA对18F-FDG的吸收。在13例患者的队列中，18F-FDG阳性识别了11例的肿瘤。在另一项研究中，对14例NFPA患者的18F-FDG摄取与68Ga-DOTATATE摄取进行了比较。18F-FDG在所有垂体完好的患者中均表现出较高的SUVmax。然而，有趣的是，在同一研究中，在复发或残留疾病的所有病例中68GaDOTATATE优于18F-FDG。在一项对19例NFPA患者的回顾性研究中，据报道，13N -氨和11C -蛋氨酸在区分残留/复发性腺瘤和正常垂体腺残余方面具有互补作用。

同样地，先前未被怀疑的NFPA可能在MRI上因其他原因被识别，偶尔分子(功能)成像显示鞍内示踪剂摄取增加，随后被证明是由于NFPA。文献中有许多在18F-FDG成像过程中检测到意外偶发NFPA的病例研究。然而，尽管发表了大量病例，但在两个大型回顾性队列中发现NFPA摄取的发生率较低，仅有0.073% (n >40000)和0.076% (n>12000)的患者出现了这种摄取。

综上所述，这些发现提供了分子成像在NFPA亚组患者管理中的潜在作用，尽管目前没有足够的证据，在大多数情况下推荐这种方法。

泌乳素瘤

泌乳素瘤是PA亚型中最常见的(40%- 66%)，是性腺功能障碍和不孕症的重要可治疗原因。大多数患者可以通过口服药物(多巴胺激动剂，如卡麦角林、溴隐亭和诺果宁)成功控制。然而，越来越多的患者被认为有不耐受药物的副作用，从恶心、头晕、嗜睡、头痛、便秘到包括情绪改变和冲动控制障碍在内的心理表现。卡麦角林和溴隐亭(两者都是麦角衍生物)也与心脏、肺和腹膜后纤维化反应有关。

因此，对研发多巴胺激动剂不耐受患者的其他治疗方式，特别是手术，越来越感兴趣。事实上，一些临床医生和指南认为，当肿瘤位置有利时(例如，包含在腺体内的微腺瘤[<10毫米]，没有海绵窦延伸，应考虑初级手术。然而，靶向治疗需要对肿瘤进行准确定位，以最大限度地提高治疗的可能性，并将对正常腺体的风险降至最低。同样，在大多数患者中，MRI提供了足够的信息，允许安全有效地进行手术，但在一些患者中，不清楚泌乳素瘤的位置或因先前治疗后的组织重塑而混淆。在这种情况下，分子成像可能会发挥特定的作用。例如，11C-蛋氨酸PET/CT联合MRI可提供复合解剖和功能路线图(图2)，可用于计划选择性腺瘤切除术。

针对多巴胺亚型2 (D2)受体的放射性药物也引起了对新生和复发性泌乳素瘤成像的兴趣(图1)。在一个小的病例系列中，5名泌乳素瘤患者和1名NFPA患者摄取18F-Fallypride和11C -蛋氨酸，观察到类似的结果。用18F-Fallypride预处理扫描预测未来泌乳素瘤对多巴胺激动剂治疗反应的潜力也已得到描述。鉴于其半衰期较长(18F为109分钟，11C为20分钟)，如果这些初步观察得到证实，18F-Fallypride可能会得到更广泛的应用。同样，少量病例报告强调了18F -氟多巴(18F-FDOPA)成像在泌乳素瘤中的可能作用，与单一患者在多巴胺激动剂治疗前后的疾病活动性和分子成像表现之间的相关性。最后，虽然有些作者已经报道在一些泌乳素瘤中有18F-FDG的摄取，而这不是一个一致的发现，可能与肿瘤大小有关。

库欣病

库欣综合征(CS)患者长期暴露于皮质醇水平升高的环境中，会导致心脏代谢风险显著增加(由于高血压、血脂异常、高血糖和肥胖)，如果不及时治疗，预期寿命将大大缩短。经蝶窦手术是由垂体腺瘤(即库欣病[CD])引起的ACTH依赖性CS的主要治疗方式。MRI仍然是定位促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的首选成像方式，以促进选择性腺瘤切除术。然而，(含和不含钆剂的自旋回波；动态)标准序列成像可在多达30%-40%的患者中为不确定或添加的其他MR序列阴性(包括梯度回波[GRE])允许一些额外的微腺瘤得到识别，而少数使用高场强MRI (7T)的研究也报道对以前未见的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的定位。

在MRI不确定或阴性的CD患者中分子成像的作用已得到提出，几个小组报道了11C-蛋氨酸和18F -氟乙基酪氨酸（18F-Fluoroethyltyroinse,18F-FET)在肿瘤定位中的潜在用途，包括在持续性或复发性疾病的患者中。

其他放射性药物已应用于促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的定位(包括18F-FDG)，但结果不一。在一项对16例库欣病患者的研究中，18F-FDG在肿瘤中的摄取高于正常腺体，并且能够在所有病例中正确识别肿瘤的位置。有趣的是，同样的研究报告68Ga-DOTATATE在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中的摄取明显低于正常垂体腺。这些发现在一例库欣病患者的病例研究中得到重申，但作者报告18F-FDG也未能显示腺瘤。然而，其他研究小组报告18F-FDG的检出率较低(见下文)，尽管在一项小型研究中显示扫描前给予促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)可增加检出率。CRH刺激与18F-FDG的联合在临床上取得了一定的成功，可能是由促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中CRH受体1的过表达引起的。因此，基于CRH的示踪剂已经被开发出来，在两项68Ga-DOTA-CRH研究中，工作人员能够识别所有库欣病患者的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。另一种新型68Ga标记放射性药物68Ga-Pentixafor能够区分非ACTH依赖性库欣病和ACTH依赖性库欣病。

值得注意的是，促肾上腺皮质激素细胞微腺瘤仍然是最具挑战性的垂体肿瘤亚型之一(图2)，并且可能从本文后面部分讨论的采集后分析的创新中受益最多（are likely to benefit most from the innovations in postacquisition analysis）。

图2 11C -蛋氨酸PET在垂体腺瘤成像中的潜在应用。A-C，泌乳素瘤:容积MRI (A)， 11C -蛋氨酸PET合并MRI (B)，仅11C -蛋氨酸PET (C)。与正常脑垂体(白色箭头)相比，肿瘤(黄箭头)摄取非常高。D-F，残余肢端肥大症:容积MRI (D)， 11C-蛋氨酸PET与MRI同时配准(E)，仅11C -蛋氨酸PET (F)。肿瘤(黄色箭头)摄取高于正常垂体(白色箭头)。G-I，库欣病:容积MRI (G)， 11C -蛋氨酸PET与MRI同时配准(H)，仅11C-蛋氨酸PET (I)。肿瘤(黄箭头)的摄取与正常垂体(白箭头)的摄取相当。所有11C-蛋氨酸PET图像都已与小脑标准化，并按比例缩放并以相同的颜色范围显示。

肢端肥大症

长期暴露于高水平的GH和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)会导致骨骼过度生长和软组织肥大，导致手脚尺寸增加(肢端过度生长)和面部特征粗化。此外，肢端肥大症患者表现出多种全身表现，包括代谢并发症和心血管疾病的风险增加。

在大多数肢端肥大症患者中，生长激素细胞瘤很容易在垂体MRI上被发现，而在初始治疗中分子成像是不需要的。然而，当导致肢端肥大症的微腺瘤的完全缓解率在卓越中心接近或超过90%时，这一数字在大腺瘤(特别是直径为2厘米的大腺瘤)中，特别是当有海绵窦延伸时，急剧下降到50%左右。虽然存在生长抑素受体配体、多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂的药物治疗，但治疗费用昂贵，往往需要终生治疗。因此，一些研究小组探索了分子成像在识别可能适合重复手术或立体定向放射外科(SRS)形式的靶向放射治疗的残余疾病部位方面的潜在作用。同样，尽管已经报道了一系列不同的配体，但11C -蛋氨酸似乎在MRI表现不确定或尚不清楚肿瘤向侧方扩展的真实程度时特别有用(图2)。在一项涉及17例患者的单独研究中，11C -蛋氨酸在检测生长激素细胞腺瘤方面也比18F-FDG具有更高的敏感性和相似的特异性。

18F-FET已成功用于一名曾接受过三次蝶窦切除术的小儿患者的生长激素细胞瘤。

TSH腺瘤

促甲状腺素细胞腺瘤不常见，仅占所有垂体腺瘤的1%- 2%。一个75岁患者的单一病例研究表明，11C-蛋氨酸不仅对促甲状腺素瘤有很高的亲和性，而且生长抑素类似物(SSA)治疗也可以抑制摄取。在相关的一系列研究中，同一组在另外10例促甲状腺素细胞瘤患者中显示对11C-蛋氨酸摄取的抑制。

在对18F-FDG在垂体病变成像中的作用进行更广泛的回顾中，报道了一例促甲状腺素细胞腺瘤中18F-FDG摄取阳性的病例，另一例促甲状腺素细胞腺瘤患者在更广泛的队列中表明，18F-FDG可能在肿瘤定位中具有一定的用途，因为发现腺瘤的SUVmax高于正常垂体。然而，在同一患者中，使用68Ga-DOTATATE的腺瘤SUVmax低于正常垂体摄取。相反，68Ga-DOTATOC在促甲状腺素细胞腺瘤中摄取高于正常垂体。

先进的成像系统和处理技术

垂体的分子成像有时需要显示垂体内部或附近的微小肿瘤(微腺瘤<10毫米)，这也是一个小的结构(宽15-25毫米)。这尤其具有挑战性，因为临床分子成像设备的标准SPECT和PET系统的空间分辨率分别为10毫米和5毫米。因此，首选的分子成像方式是PET也就不足为奇了，在过去的5年里，SPECT几乎没有什么值得注意的研究。然而，最新的SPECT扫描仪使用多个数字探测器来更快地获取图像，提高图像质量，并具有现在与PET(FWHM <5毫米)相当的空间分辨率。因此，现在是时候重新考虑基于SPECT的垂体肿瘤成像是否可以代表PET的替代，因为这种成像方式的更广泛的可用性。MRI仍然是垂体的首选解剖成像方式，因为与CT相比，MRI具有优越的软组织对比。然而，许多PET设备使用PET/CT而不是PET/MR复合成像，因此需要与独立获取的体积MR序列进行协同配准，以允许结构-功能相关性。高质量的注册是使这种组合工作的关键，但并不总是容易的，甚至是不可能的。因此，复合PET/MR扫描在垂体肿瘤成像时可能提供额外的获益。然而，PET成像比SPECT和平面闪烁成像的成功不仅在于提高了空间分辨率，而且在于其固有的定量。精确的PET定量需要良好的衰减校正(attenuation correction，AC)， PET/CT系统可以使用CT组件生成高质量的AC图。相比之下，PET/MR系统在创建患者特异性AC图的能力上受到限制，并且主要采用基于分割的方法来考虑背景、肺、脂肪和软组织。这项技术在腹部和其他可以忽略骨骼衰减特性的区域工作良好；然而，垂体被骨骼包围，它次于大脑的软组织，高于充满空气的鼻窦头部成像，通常采用基于地图集的方法，以解释骨骼的复杂形状；然而，这并不能解释患者之间垂体区域的巨大差异，特别是那些以前做过手术的患者。最近开发了一种先进的MR序列(3D径向零回波时间3D radial zero echo time，(ZTE))，旨在提供高分辨率的各向同性图像，可用于分割骨骼，因此可以将其包括在基于分割的AC方法中，该方法与基于图集的AC方法进行了比较，用于一系列25例用11C -蛋氨酸进行分子成像的垂体病变患者。结果表明，与默认的基于图集的AC相比，基于ZTE的AC提高了准确性，重要的是，工作人员得出结论，重建图像质量适合临床评估。

一项使用复合PET/MR系统的初步研究成功地用18F-FDG和68Ga - DOTATE成像了37例垂体腺瘤患者。重要的是，这些图像被认为具有诊断质量，并且没有图像伪影。

复合PET/MR的另一个优点是降低了辐射剂量。这在对辐射更敏感的儿科患者中尤其相关，在一名6岁男性的病例研究中，使用18F-FET的产生GH的腺瘤复合PET/ MR能够识别复发疾病的部位，另一项研究使用18FFET和11C-蛋氨酸的复合PET/MR，并得出结论，这两种示踪剂对促肾上腺皮质激素细胞瘤的定位具有很高的预测价值。在我们机构未发表的数据中，我们对垂体腺瘤患者进行了PET/CT扫描，他们最初使用单次注射11C -蛋氨酸进行扫描。尽管在摄取时间和相应的11C放射性衰变方面存在差异，但在所有18例患者中示踪剂的分布是相似的(Bashari, Gillett & Gurnell，未发表数据)。图3显示了一例患有泌乳素瘤的患者，注射了264 MBq的11C -蛋氨酸，并在给药20分钟后进行PET/CT扫描，在给药54分钟后进行PET/MR扫描。来自PET/ CT的PET图像与PET/MR成像期间获得的容积MRI协同配准。

最近研究的另一种增强垂体小肿瘤检测的概念是减影成像，即在治疗前和治疗后对患者进行两次扫描。后者旨在抑制肿瘤活性，预计内分泌功能的变化将与放射性示踪剂摄取的变化相关。在一项对10名促甲状腺腺素瘤患者和6名健康志愿者的概念验证研究中，使用SSA治疗前后的11C-蛋氨酸成像来创建减影图像，以显示肿瘤的位置(图4)。重要的是，这项技术要求图像与小脑摄取标准化，因为如果没有它，40%的患者在减影图像上没有可见的病变。此外，健康志愿者在两个时间点(间隔一个月)所看到的垂体摄取只有在进行标准化下才可重现。在我们的研究机构，同样的技术也被用于促甲状腺素相比瘤在SSA治疗后的18F-FDG(图4)。

图3.泌乳素瘤患者11C -蛋氨酸PET/CT与PET/MRd的比较.上排:连续序列的容积MRI扫描垂体，黄色箭头表示微泌乳素瘤的位置(随后在手术中确认)，白色箭头表示初步临床MRI怀疑可能存在肿瘤的位置。中排:PET/ CT扫描上获得的11C -蛋氨酸PET图像，黄色箭头指示肿瘤位置。下排:同一患者的11C -蛋氨酸PET图像，但在PET/MR扫描仪上获得，黄色箭头指示肿瘤位置。

图4. 11C -蛋氨酸和18F-FDG的减影成像。病例1是一个减影的例子，在从11C-蛋氨酸PET获得生长抑素类似物(SSA)治疗促甲状腺素细胞瘤患者前和后中所创建的。病例2是促甲状腺素细胞瘤患者在SSA治疗前后获得的18F-FDG-PET图像创建的减影图像的一个例子。

结论

MRI仍是大多数垂体肿瘤患者的主要影像学检查方式。然而，对于一个重要的亚组，它不能自信地确定从头新发、持续或复发疾病的部位（, for an important subgroup it is unable to confidently determine the site of de  novo, persistent or recurrent disease. ）。在这些患者中，分子成像可以在肿瘤定位中发挥重要作用，并在这样做时，允许进行或可能被认为是不可行的，有针对性的靶向干预（allow targeted interventions that  might not otherwise be considered feasible.）。