第一作者：李宜桦1，张国庆2

通讯作者：高国一3

其他作者：单颖驰1，吴翔1，刘枷杞1，薛亚军1

作者单位：1上海交通大学附属第一人民医院，2贵州省黔南州人民医院，3首都医科大学附属北京天坛医院

REF: Li Y, Zhang G, Shan Y, et al. Non-Invasive Assessment of Intracranial Hypertension in Patients with Traumatic Brain Injury Using Computed Tomography Radiomic Features: A Pilot Study. J Neurotrauma. 2023;40(3-4):250-259. doi:10.1089/neu.2022.0277

本研究旨在使用计算机断层扫描 （CT） 影像组学特征以无创方式评估创伤性颅脑损伤患者的颅内压增高情况。本研究纳入了来自主要队列的50名患者，收集了临床资料、术前颅内CT图像和初始颅内压读数，并用于开发预测模型。来自另一家医院的20名患者的数据用于验证该模型。研究主要测量了包括年龄、性别、中线偏移、脑基底池状态和脑室颅腔比在内的临床特征。从CT图像中提取影像组学特征，即18个一阶特征和40个二阶特征。Lasso方法用于特征过滤。多元logistic回归用于建立具有临床（CF模型）、一阶（FO模型）和二阶特征（SO模型）的三种预测模型。其中SO模型实现了最强大的预测颅内高压的能力。内部验证采用Bootstrap方法，表明模型的C统计量为0.811（95%置信区间[CI]：0.691-0.931）。Hosmer Lemeshow测试和校准曲线也表明SO模型具有出色的预测性能。外部验证结果显示良好的区分度，受试者工作曲线下面积（AUC）为0.725（95%CI：0.500-0.951）。FO模型虽然不如SO模型，但其预测能力优于CF模型。该研究表明，与传统临床特征相比，影像学特征分析，尤其是二阶特征可以用于无创评估颅内压增高情况，具有潜在的临床应用和进一步的研究价值。

创伤性脑损伤（TBI）是世界上主要的公共卫生问题之一，据报道每年有超过5000万人患有TBI，这意味着世界上约有一半的人口一生中会发生一次或多次TBI。它也是导致死亡和长期残疾的主要原因，年轻人首当其冲。颅内压（ICP）监测被认为是TBI管理的有效方法，可降低重症患者的6个月死亡率。然而，ICP监测的主要技术是有创的，可能导致许多不可避免的并发症，例如颅内感染、出血等其他风险。无创性ICP监测方法由于其准确性高、成本低和并发症少等优势，最近已用于临床实践。影像组学分析是一种将医学影像转换成可挖掘的高维数据，并通过提取定量特征和数据分析来进行临床决策的过程，近年来越来越受到关注。基于图像中像素或体素灰度级的分布和关系，影像组学特征由一阶、二阶和高阶特征组成。我们之前的研究表明，计算机断层扫描（CT）影像学特征分析可能是预测ICP增高的有效方法。但是，其仅包含一阶特征，缺乏高阶特征。本研究的主要目的是通过提取特征和建立预测模型，进一步验证CT影像组学特征与临床特征相比是否具有显著预测ICP增高的能力，并比较一阶和二阶影像组学特征的预测性能。

该研究将年龄、性别、中线偏移数值、脑基底池状态和脑室颅腔比作为临床特征。对于中线偏移数值、脑基底池状态和脑室颅腔比，两名临床医师分别独立地从CT图像中提取这些数据，并使用他们的平均测量值用作最终结果。选择具有最大中线偏移的影像层面，通过测量透明隔和颅骨中线（额顶骨的中缝）之间的垂直距离来确定中线偏移数值。在距离眼眶平面上5厘米处的脑室体层面上测量两侧脑室宽度和同一水平颅腔的宽度，两个宽度的比值为脑室颅腔比。脑基底池的状态在基底池层面上观察，并使用0、1和2分数分别表示基底池正常、基底池压迫和基底池消失。这五个临床特征随后被包含在多元logistic回归模型中作为临床特征模型（CF模型），以评估ICP增高（ICP>22mmHg）。所有纳入研究的患者在进行颅骨开颅手术前在脑室前角放置ICP传感器（Integra LifeSciences，美国）进行ICP监测。我们在插入ICP传感器后立即收集了患者的初始ICP值。

除了临床特征外，我们收集并分析了患者最近的术前颅脑CT图像。使用64层螺旋CT机（通用电气医疗系统，美国）从ICP监测前最新颅脑CT的医学数字成像和通信（DICOM）文件中获取CT影像学特征。根据CT扫描的常规方案CT层面平行于从枕骨大孔到顶点的眼眶平面。扫描层面厚度为5mm。

我们选择具有侧脑室体的层面来提取CT影像组学特征。将CT的DICOM文件导入3D Slicer软件，从主要病变侧的侧脑室前角附近的脑组织中分割出一个大小为20×20像素的矩形感兴趣区域（ROI如图1所示），并重新采样到1×1×1毫米体素，并使用直方图匹配对强度进行归一化，以消除成像参数的差异。使用PyRadiomics模块从ROI中提取了灰度频率分布的18个一阶特征和涉及灰度共生矩阵（GLCM，24个特征）和灰度游程步长矩阵（GLRLM，16个特征）的40个二阶特征。然后对一阶组和二阶组数据进行标准化。从相应的特征数据中减去50个特征数据的最小值，然后除以相应特征的最大值和最小值之差。

该研究采用最小绝对值收缩和选择算子（LASSO）方法对两组数据进行特征选择，以避免模型过拟合。为确定最优的λ值，采用基于均方误差（MSE）5倍交叉验证对其进行评估。根据所选出的特征，建立了包括一阶特征模型（FO model）和二阶特征模型（SO model）两个logistic回归模型，用于评估ICP增高（ICP>22mmHg）的概率。上述模型的开发和分析过程见图2。

在主要队列中，我们基于纳入标准筛选了89例TBI患者参与研究，最终有50例患者被纳入研究。其中，男性患者33例，女性患者17例，年龄中位数为62.3岁，年龄范围为37-61岁。受伤原因包括交通事故（27例，54％），高处坠落（8例，16％）和摔倒（15例，30％）。此外，39例患者有脑挫伤，22例有脑内血肿，25例有硬膜下血肿，8例有硬膜外血肿，13例伴有蛛网膜下腔出血。

如表1所示，在年龄、性别、病变部位、中线偏移和脑室颅腔比等方面，颅内高压组和正常组之间没有统计学上显著的差异（分别为P=0.13、P=0.27、P=0.73、P=0.18和P=0.89），除了脑基底池的情况（P<0.01）。在颅内高压组中，基底池受压或消失的患者分类评分高于正常组。多元logistic回归分析也揭示出基底池情况是基于CT图像评估ICP增高的独立危险因素（见表2）。年龄、性别、中线偏移、脑室颅腔比和基底池情况这些临床特征被用来建立CF模型。

Figure 3 First-order feature selection using the least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) binary logistic regression model.

Table 3 Results of lasso selection and multivariate logistic regression analysis for evaluation of intracranial hypertension based on first-order features.

Figure 4 second-order feature selection using the least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) binary logistic regression model.

Table 4 Results of lasso selection and multivariate logistic regression analysis for evaluation of intracranial hypertension based on second-order features.

CF、FO和SO模型在预测ICP增高方面的性能如表5和图5所示。SO模型在预测颅内高压方面具有最强大的能力，ROC曲线下面积（AUC）为0.81。虽然FO模型不如SO模型，但它仍然显示出良好的辨别能力，AUC为0.76。然而，CF模型预测ICP增高的能力最差，AUC为0.65。Hosmer Lemeshow检验和校准曲线表明SO模型具有良好的预测能力，如图5所示。

外部队列筛选了20例TBI患者以验证SO模型的预测能力。它由7名ICP增高患者和13名ICP正常患者组成。有14名男性患者和6名女性患者，中位年龄为58.2岁。外部验证的ROC曲线分析表明，SO模型的AUC为0.725（95%CI：0.500-0.951）。此外，校准曲线还显示验证队列的预测结果与观察结果具有良好的一致性（图6）。

本研究分析了闭合性TBI患者的临床特征和相关CT影像组学特征，开发了预测ICP水平的回归模型，并比较了它们的性能。因此，证明影像组学特征，尤其是二阶特征，比其他传统临床特征具有更好的预测潜力。外部验证结果也证明，所提取的二阶特征在识别ICP增高方面比一阶特征具有更大的优势。

在TBI患者的临床决策中，放置ICP探头以测量ICP值是非常重要的。考虑到侵入性方法的并发症，精确和无创的监测颅内压可能是管理TBI患者的目标。在过去的十年中，已经开发出了基于CT影像的ICP评估方法。临床医生通常使用常规CT影像学特征（如中线偏移、基底池压迫和病变体积）来评估颅内高压。Murray及其同事发现，年龄较小、修正后的Fisher评分和挫裂伤体积是与严重TBI患者ICP评估相关的因素。Pappu表明，脑脊液体积与颅内容积之比可以预测ICP增高的风险。在CT图像上测量视神经鞘直径（ONSD）的方法也具有很好的区分能力，可预测患有ICP增高的患者。此外，也可以利用CT图像基于Marshall分级和Rotterdam CT分数等CT评分系统来预测TBI患者的严重程度和预后。上述方法通常需要进行手动计算，如颅内容积和ONSD，这些计算具有主观性，很难精确量化。最近的一项研究质疑了神经危重病患者ONSD与升高的ICP之间的相关性，可能是因为压力突增后ONSD失去了弹性。CT评分可能会受到主观判断的人为误差的影响。这些方法的差异和疾病的异质性限制了这些评估方法的使用。在我们的研究中，通过数字化处理的影像组学特征提取可以尽可能地减少主观因素的影响。通过标准化公式对特征数据进行标准化以最小化统计误差。

影像组学分析，通常称为纹理分析，在疾病的诊断和预后预测方面具有很大的潜力，并应用于不同的临床场景。不同类型的医学图像（X线、CT、MRI）可以用于提取影像组学特征。根据当前影像组学理论，影像组学特征通常包括一阶、二阶和高阶特征。一阶特征描述基于感兴趣区域（ROI）像素强度直方图的灰度频率分布，包括熵、平均值、范围、均方根、偏度、标准差、一致性、方差等参数，不考虑灰度值之间的空间关系。Shan发现，与其他常用的ICP评估方法相比，基于Houndsfield单位的方法在评估ICP水平（ICP>22mmHg）方面表现更佳。然而，该研究只涉及熵，它是一阶特征之一，未分析病变附近的区域。本研究旨在系统地涵盖18个一阶特征，通过分析TBI患者主要病变侧侧脑室前角附近的脑组织来进一步阐明它们之间的关系。我们验证使用两个筛选特征评估ICP水平的能力。此外，本研究还包括了二阶特征。二阶特征，狭义上称为纹理特征，由Haralick等人首先引入。与一阶特征不同，它们描述了基于共生矩阵（如灰度共生矩阵[GLCM]和灰度级游程步长矩阵[GLRLM]）的体素强度水平的空间分布。我们在本研究中包括了基于这两个矩阵的40个特征。结果显示，gray-level non-uniformity和short-run low gray-level emphasis这两个特征在不同ICP水平组之间存在差异。这两个特征都反映了图像中灰度强度值的分布和相似度。在颅内压升高时，脑组织被压缩，导致密度发生变化，因此呈现出这两个提取的特征变化。神经外科领域已经进行了几项类似的研究。张等人成功使用影像组学模型预测脑挫裂伤患者的血肿进展和临床预后。陈等人提取了二阶特征来预测颅内压水平（如果ICP>12mmHg，则升高；如果ICP≤12mmHg，则正常）的TBI患者。结果不显著，可能是因为升高ICP水平的阈值不合适。此外，那项研究中包括的11个二阶特征缺乏足够的鉴别能力来识别CT图像中的差异，其可能是由于影像组学还在发展中，需要不断完善。在本研究中，使用改良后的方法以及更多的影像组学特征来全面评估它们之间的关系，更有利导致显著的结果差异。

在TBI中，ICP增高是继脑外伤后的典型病理生理结果。最近的一份研究显示，颅内压超过22mmHg的患者预后不良。由于血肿或水肿，脑组织可能会伴随中线和脑室移位，脑基底池也可能被不同程度地压迫。这些临床特征可以在CT图像上读取，临床医生通常使用它们来确定患者是否有颅内高压情况。在我们的研究中，除了基底池的情况之外，上述临床特征没有显著的统计学差异，这表明基底池可能是临床医生预测颅内高压的有效危险因素。研究结果还表明，CF模型缺乏显著的判断能力。影像组学特征分析，特别是具有0.81的AUC和80%准确率的二阶特征，可以被视为一种新的方法来评估高颅内压水平。TBI患者的脑组织结构和密度变化可以通过我们的方法从病变附近区域的特征数据进行分析来反映。与临床特征相比，一阶特征也表现出良好的性能。在高颅内压的情况下，主要病变侧侧脑室前角的体素强度也会增加，以观察这两个特征变化。一阶特征的强调是总体素分布，忽略了局部体素关系，因此二阶特征的判断能力更好。

总的来说，我们的研究显示出影像组学特征可用于预测ICP水平。此外，二阶特征相比于一阶特征和临床特征更具有准确预测ICP增高的能力。但我们的研究也存在一些限制：（1）我们的样本规模相对较小且来自单一中心。由于ICP增高的患者不足，我们模型中可包含的影像组学特征数量也受到限制，这可能会降低准确性。（2）该研究为回顾性分析，需要进行更多的前瞻性研究来证明该方法的可靠性。此外，外部验证数据较少，需要进行更广泛的外部验证测试。（3）手动分割ROI区域可能会对实验结果产生不可避免的干扰，增加不准确性并导致误差。（4）影像组学预测升高颅内压的方法是半定量的，缺乏预测连续颅内压值的能力。（5）由于术前颅骨CT扫描和颅内压值的测量时间不同步，两者之间的时间差可能会导致结果不一致。（6）颅内压值是在瞬间时间测量的，而不是在一段时间内取平均值，这可能会引起差异。（7）TBI患者的个体因素可能具有不同的ICP增高阈值，从而导致结果的不准确性。

结 论

我们的研究表明，相较于传统方法，影像学特征分析，特别是二阶特征，可以用于无创地评估ICP水平。从模型得出的结果需要在其他独立数据集中进一步验证。本研究的发现可以更进一步地使用机器学习的研究验证来改进预测模型性能。此外，它为利用MRI影像的影像学分析在TBI管理领域上打下了基础。并且，这项初步研究的结果为探索在缺乏影像学资源的低收入和中等收入地区评估ICP的新方法提供了新思路。

高国一 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

• 首都医科大学附属北京天坛医院创伤神经外科主任

• 神经外科教授，主任医师，博士研究生导师

• 中华创伤学会全国委员会委员

• 中华创伤学会神经损伤专业委员会副主任委员

• 中国神经外科医师协会颅脑伤专家委员会副主任委员

• 中华医学会神经外科学分会颅脑伤专业组副组长

• 世界神经外科联合会（WFNS）颅脑创伤委员会现任委员

• Journal of Neurotrauma杂志亚太区编辑

• 承担多项国家级课题，在Lancet Neurology、Eclincalmedicine等杂志发表论著，获国家科技进步二等奖（排名第7）

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