脑膜瘤表观遗传亚型的突变模式

甲基化分类的6种亚型为良性1-3、中间型A和B，以及恶性脑膜瘤。德国海德堡德国癌症研究所理论生物信息学研究室的Nagarajan Paramasivam等通过多组学分析，发现这些亚型特异性的突变模式和基因调控方式；发表在2019年8月的《Acta Neuropathol》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Paramasivam N, et al. Acta Neuropathol. 2019 Aug;138(2):295-308. doi: 10.1007/s00401-019-02008-w. Epub 2019 May 8.】

研究背景

根据脑膜瘤DNA甲基化表达谱可以将其分为具有不同临床特征的亚型。甲基化分类（MC）的6种亚型为良性1-3、中间型A和B，以及恶性脑膜瘤。德国海德堡德国癌症研究所理论生物信息学研究室的Nagarajan Paramasivam等通过多组学分析，发现这些亚型特异性的突变模式和基因调控方式；发表在2019年8月的《Acta Neuropathol》杂志。

研究方法

作者对62例6种亚型和WHO分类的脑膜瘤患者的样本进行全基因组测序。其中， 40例散发性脑膜瘤和22例放射治疗后出现的脑膜瘤（Mrad）。RNA测序18例，以及进行组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）染色质免疫沉淀检测，然后对其中16例作样品测序（ChIP-seq）。

研究结果

在已知的脑膜瘤相关基因中，发现58%NF2、5%AKT1、3%KLF4、10%TRAF7和5%TERT（包括两个启动子突变）的改变。WGS存在结构变体（SV）。NF2完全失活的基因产物merlin不仅来自SNV或小插入/缺失（InDels），还可由SVs所产生。作者还在2例散发性病例中，检测得5%SVs可导致NF2基因断裂。

作者发现的DMD基因异常在具有NF2突变的MC中富集。NF2突变型的DMD表达高于NF2野生型。与NF2野生型相比，DMD是NF2突变型中差异最大的上调基因之一。

突变型特征3（AC3）与同源重组修复（HRR）中的缺陷相关，并且其已在散发性脑膜瘤和Mrad中发现。与其它MC相比，与AC3模式匹配的单核苷酸变异数量在恶性MC中显著增高，同时基因组不稳定性较高。

最后，作者进一步分析转录因子在各个亚型间的募集差异。H3K27ac的ChIP-seq分析揭示，恶性MC中由转录因子FOXM1调节的基因特异性激活，以及MC中HOXD基因簇附近超增强子，结合作者发现恶性MC中HOXD基因上调，这些结果表明HOXD基因在脑膜瘤侵袭性中的作用。

研究结论

综上所述，脑膜瘤DNA甲基化亚型间的不同分子特征，形成脑膜瘤的不同表观遗传亚型；同时提示，HRR作为新的治疗靶点的可能性。

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