南通大学医学院医学超声科的倪雪君副教授等基于葡萄糖氧化酶功能化钼基多金属氧酸盐纳米团簇构建光热增强的肿瘤特异性级联催化纳米系统GOD@POMs；在该多功能纳米系统中，GOD可有效催化肿瘤内葡萄糖氧化为葡萄糖酸和过氧化氢，实现肿瘤饥饿疗法。同时，生成的葡萄糖酸降低TME中的pH值，导致POM聚集，实现光声成像引导的肿瘤特异性光热疗法。PTT触发的局部肿瘤温度升高提升纳米催化的协同治疗效果。文章发表于2022年11月的《Biomaterials Research》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Zhou S, et al. Biomater Res. 2022 Nov 26;26(1):66. doi: 10.1186/s40824-022-00317-y.】
化学动力学疗法（CDT）通过内源性过氧化氢反应产生活性氧（ROS），是具有临床转化价值的肿瘤特异性治疗方法。然而，肿瘤微环境（TME）的内源性过氧化氢浓度不足以产生丰富和有高浓度的抗氧化剂，如谷胱甘肽（GSH）等，削弱基于CDT的肿瘤治疗效果。南通大学医学院医学超声科的倪雪君副教授等基于葡萄糖氧化酶（GOD）功能化钼（Mo）基多金属氧酸盐（POM）纳米团簇构建光热增强的肿瘤特异性级联催化纳米系统GOD@POMs；在该多功能纳米系统中，GOD可有效催化肿瘤内葡萄糖氧化为葡萄糖酸和过氧化氢，实现肿瘤饥饿疗法。同时，生成的葡萄糖酸降低TME中的pH值，导致POM聚集，实现光声（PA）成像引导的肿瘤特异性光热疗法（PTT）。PTT触发的局部肿瘤温度升高提升纳米催化的协同治疗效果。文章发表于2022年11月的《Biomaterials Research》在线。
GOD@POMs通过简单的一锅法和共价偶联合成。随后，利用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和X射线光电子能谱（XPS）对该材料的结构进行表征。并分别使用紫外可见近红外吸收光谱和红外热像仪评估催化和光热性能。为进一步研究GOD@POMs的体外特性，作者进行细胞活力测定、细胞染色。最后，通过构建C6胶质瘤荷瘤小鼠模型，对GOD@POMs的体内抗肿瘤作用及其光声（PA）成像能力进行评估。
作者构建光热增强的肿瘤特异性级联催化纳米系统GOD@POMs。TEM检测结果显示，GOD@POMs平均直径约为255nm；zeta电位、FTIR光谱分析、紫外可见近红外吸收光谱和XPS分析均证明GOD@POMs成功合成，并具有理想的光热潜力。
通过GOD@POMs与葡萄糖的反应发现，采用浓度依赖方式葡萄糖酸可诱导pH值显著降低，并促进POM在酸性环境中的聚集，显示TME特异性积累。使用DPBF证实GOD@POMs可以生成1O2。GOD@POMs溶液的紫外可见近红外吸收光谱表明，吸收能力强而且范围广。通过激光照射GOD@POMs水溶液，检测其温度以功率密度依赖和浓度依赖的方式显著升高，具有优异的光热转化效率。
GOD@POMs对正常细胞低毒性。加入葡萄糖可以与GOD@POMs反应产生ROS通过级联催化反应杀死细胞，加激光照射后进一步增强细胞杀伤作用，表明生成的葡萄糖酸增强环境酸度，使POM聚集并产生更强的热疗效应。作者通过细胞染色和ROS探针进一步验证GOD@POMs+葡萄糖+激光干预可以造成最大程度的肿瘤细胞死亡，而且生成更高水平的ROS。
作者经静脉注射评估GOD@POMs在体内的生物相容性和分布，显示GOD@POMs体内的安全性并能够被肿瘤有效摄取。随后进一步研究GOD@POMs在C6荷瘤小鼠模型体内的抗肿瘤疗效。静脉注射GOD@POMs后，在肿瘤部位观察到明显的PA信号，表明GOD@POMs不仅可以作为对比增强NIR-II PA剂，而且可以有效地聚集在肿瘤部位。对不同组进行不同处理后，GOD@POMs+激光治疗组的肿瘤生长速率降低至对照组的20%，证实PTT可以改善治疗效果。对小鼠体重和肿瘤切片染色分析结果表明，GOD@POMs+激光治疗可以导致肿瘤细胞最大程度坏死，在治疗期间几乎无不良反应。
为进一步研究GOD@POMs介导的协同抗肿瘤作用的机制，作者进行典型RNA测序（RNAseq）。基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析表明，GOD@POMs+激光组上调基因与肿瘤坏死的调控有关，差异表达基因集中在与细胞凋亡、肿瘤坏死因子（TNF）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路相关的通路。因此，RNA测序结果表明GOD@POMs+激光治疗产生与肿瘤凋亡和坏死相关的抗肿瘤作用。
综上所述，该研究构建具备生物安全性的GOD@POMs多功能纳米系统，GOD@POMs通过GOD诱导的饥饿疗法、H2O2自我供应/GSH耗竭增强钼基CDT和POM聚集介导的PTT，表现显著的协同抗癌效果而且副作用较小。这种将光热增敏、饥饿治疗和化学动力学疗法相结合的纳米催化系统，具有较好的生物安全性，能够进一步增强纳米催化对肿瘤的治疗效果。
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