目的:

本研究旨在评价立体定向放射外科(SRS)在改善妇科癌症脑转移瘤患者健康结局中的疗效。

妇科癌症占女性所有恶性肿瘤的10-15%，其中卵巢癌是全球女性肿瘤死亡的第五大原因。原发妇科恶性肿瘤的晚期表现虽然罕见，但常导致脑转移的发生。在组织学亚型谱系中，卵巢癌和子宫内膜癌患者转移到大脑的可能性最高。卵巢癌脑转移的发生率为0.3 - 2.2%，子宫内膜癌患者的脑转移发生率为0.4 - 1.2%-。宫颈癌脑转移的发生更为罕见。迄今为止，文献报道了100例宫颈癌脑转移的已知病例。

脑转移瘤的治疗方法包括手术切除、立体定向放射外科(SRS)和全脑放疗(WBRT)。然而，针对妇科癌症患者的脑转移瘤的最佳管理仍然不明确。从历史上看，WBRT一直是脑转移瘤患者的主流治疗方式。与WBRT相比，SRS具有较高的肿瘤控制率和较低的神经毒性风险，逐渐被人们接受为主要或辅助治疗方式。尽管SRS治疗具有优势，但在妇科癌症脑转移瘤患者中应用尚不充分，文献报道SRS治疗的应用仍局限于病例报告或小病例系列。虽然全身治疗的进步，如含铂化疗药物，延长了原发性恶性肿瘤患者的总体生存期，但这种延长也导致继发性转移部位(如大脑)的事件增加。鉴于这些进展延长了患者的生存期，在考虑患者管理计划中的生活质量和神经认知影响时，对改善脑转移瘤的治疗方案的需求比以往任何时候都更加迫切。本研究旨在评估SRS作为一种治疗方式的疗效，通过对50例接受SRS治疗妇科癌症脑转移的患者进行单中心回顾性研究。

方法:

回顾性分析2008年至2020年接受SRS治疗的妇科癌症转移瘤患者。SRS治疗的中位年龄为63岁(宫颈癌45.5岁，子宫内膜癌65.5岁，卵巢癌61岁)。中位肿瘤数为3个(范围1-27)，累积肿瘤体积为2.33 cc(范围0.03-45.63)。中位边缘剂量为16 Gy(范围14 Gy - 20 Gy)。12 Gy中位体积为7.30 cc(范围0.21-74.14 cc)。结局变量包括SRS治疗后的总体生存期(OS)、局部肿瘤控制率(LTC)、远处肿瘤控制率和放射副反应(ARE)。

研究设计和病例选择

我们进行了一项回顾性分析，以评估2008年至2020年在匹兹堡大学医学中心(UPMC)接受伽玛刀SRS治疗的所有患者的结果。所有患者的治疗信息和随访结果都是从UPMC卫生网络的电子医疗记录(EMR)中检索的。从原发妇科癌症转移到大脑的患者被确定。妇科恶性肿瘤进一步分为原发性子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌。如果患者病理诊断为原发性恶性肿瘤，并经包括CT和/ MRI在内的影像成像研究证实有转移至大脑的疾病，则纳入研究。通过回顾性回顾患者病历收集到以下数据:原发疾病诊断年龄，脑转移瘤诊断年龄，SRS治疗时的年龄，原发肿瘤起源和病理，原发疾病治疗方式，脑转移瘤的治疗方式，脑转移瘤诊断时是否存在颅外转移，脑转移瘤的症状，Karnofsky一般表现状态(KPS)评分(患者神经功能性能状态的定量指标，从0到100)，脑转移瘤的总数和累积体积，SRS边缘剂量，预后，死亡原因和并发症。本研究确定了2008年至2020年期间接受SRS治疗的50例伴有脑瘤的妇科癌症患者(4例[8%]宫颈癌患者，25例[50%]子宫内膜癌患者，21例[42%]卵巢癌患者)。SRS治疗时的中位年龄为63岁(范围33-83岁)。宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者原发疾病诊断的中位年龄分别为45.5岁、65.5岁和62岁。从原发恶性肿瘤诊断到发现脑转移瘤的中位时间为20.5个月(0-428个月，宫颈癌59个月，子宫内膜癌18个月，卵巢癌25个月，p = 0.48，图1)。12例患者(24%，宫颈癌1例，子宫内膜癌9例，卵巢癌2例)脑转移瘤诊断与原发恶性肿瘤诊断同步，28例患者(26%，宫颈癌3例，子宫内膜癌15例，卵巢癌10例)出现继发于原发恶性肿瘤的颅外转移。SRS治疗的中位年龄63岁(范围33-83岁)。SRS治疗时的中位Karnofsky表现评分(KPS)为80(范围60-90)。24例患者(48%)在SRS治疗前接受肿瘤切除术，7例患者(14%;宫颈癌0例，子宫内膜癌2例，卵巢癌5例)既往接受过WBRT。44例患者(88%，2例宫颈癌，22例子宫内膜癌，20例卵巢癌)在SRS干预的同时接受全身化疗以控制原发疾病，16例患者(32%)在SRS干预的同时接受全身免疫治疗(2例宫颈癌，6例子宫内膜癌，8例卵巢癌，图1，表1)。

放射外科治疗技术

案在以前的文献中对SRS的计划和治疗方有详细的描述。总之，Leksell立体定向头架应用于每个局麻药患者。在进行高分辨率3T T1加权脑磁共振成像(MRI)序列(1.5 mm层厚)进行肿瘤定位之前，给予双剂量钆剂(gadopentetate diglumine 469 mg/ml, 0.2 ml/kg)。同时进行轴位快速自旋回波T2加权图像，并与T1加权MRI序列共同配准，以勾画肿瘤和邻近的神经，特别是视觉器官。由神经外科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师组成的团队制定并审查了伽玛刀放射外科计划。在个案的基础上应用阻断技术来控制视器官、脑干、耳蜗和其他神经关键区域的辐射剂量下降。根据治疗时可用的模型，使用伽玛刀Perfexion和ICON型 (Elekta, AB)。共对50例患者320个肿瘤进行SRS治疗，其中宫颈癌患者4例(33个肿瘤)，子宫内膜癌患者25例(153个肿瘤)，卵巢癌患者21例(135个肿瘤)。处方放射剂量考虑到多种因素，包括原发肿瘤的组织学病理、单个肿瘤体积、既往放射治疗或放射外科史以及肿瘤与视觉器官的距离。计划时的原则是对远离关键部位的小肿瘤，处方以较高的边缘剂量，以改善局部肿瘤控制;对较大的肿瘤或靠近关键部位的肿瘤，处方以较低的边缘剂量，以避免对邻近关键结构的损伤和治疗后的副作用。对于使用不同剂量处方的多发性肿瘤患者，以中位个体肿瘤切缘剂量作为患者的代表性切缘剂量。每位患者脑转移瘤的中位数为3个(范围1-27)，中位治疗的单个肿瘤体积为0.187 cc(范围0.003-45.630 cc)，中位累积肿瘤体积为2.33 cc(范围0.03-45.63 cc)。每位患者的中位边缘剂量为16 Gy (12-20 Gy)。个体的中位边缘剂量为16 Gy (10-20 Gy)。每个肿瘤接受的中位最大剂量为30 Gy(范围19.8-45 Gy)，中位累积12 Gy体积(V12)为7.30 cc(范围0.21-74.15 cc)。个体中位大脑V12为0.95 cc(范围为0.21-74.15 cc)。适形和选择性剂量计划的设计使视神经、视交叉和视束的剂量保持在8 Gy，脑干的最大点剂量保持在10 Gy。一个体积为45.63的肿瘤分两期治疗，间隔两周(第一期:肿瘤体积13.17 cc，边缘剂量10 Gy，等剂量线50%;二期:肿瘤体积32.46 cc，边缘剂量10 Gy，等剂量线50%)。

患者随访

患者在SRS治疗后的第一年进行临床随访，并每隔3个月进行MRI扫描。进行高分辨率MRI对比增强以评估肿瘤反应并识别新肿瘤。根据患者的居住位置，患者可以选择在UPMC健康网络医院之一进行随访检查，影像信息通过电子方式安全共享。临床医生对每个随访成像进行复查，并在GammaPlan软件上与治疗的MRI共同登记，以高精度确定肿瘤反应。成功的肿瘤反应是在随访成像中肿瘤完全消失、体积显著减小或体积稳定。临床医生根据神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准确定特异性肿瘤反应。简而言之，局部肿瘤复发定义为治疗后肿瘤肿大超过原治疗区域20%以上。如果未发现肿瘤复发，患者可将随访间隔延长至6个月。放射副反应(ARE)的诊断基于MRI分析，如Kano 等所描述的T1/T2失配，和/或随后的放射坏死组织病理学证实。治疗后随访不确定对比增强(肿瘤复发vs ARE)，直到确认肿瘤进展或消退与ARE减轻相容(表2)。

结果:

50例患者(4例宫颈癌，25例子宫内膜癌，21例卵巢癌)被确诊。SRS治疗后6个月和12个月的总生存率（OS）分别为48%和44%。8例患者(16%)死于中枢神经系统疾病进展。脑转移瘤数目(p = 0.011)和Karnofsky一般表现状态（Karnofsky Performance Scale ，KPS)≥70 (p = 0.020)是OS的显著预测因素。6个月和12个月的LTC（局部肿瘤控制）率分别为92%和87%。边缘剂量≥16Gy与局部肿瘤控制率显著改善相关(p = 0.0001)，且不增加ARE风险(p = 0.055)。6个月和12个月发生新转移瘤的风险分别为12%和24%。7例患者发生SRS治疗引起的ARE事件。

讨论：

原发性妇科癌症脑转移瘤患者占所有脑转移瘤患者的1%。脑转移瘤的发展通常表现在疾病的后期，是原发性妇科癌患者预后较差的因素。迄今为止，化疗和免疫治疗仍然是原发性妇科癌症的主流一线治疗方法。特别是，自从含铂化疗的发展以来，妇科癌症脑转移瘤的发病率在过去50年中几乎增加了10倍。虽然WBRT已成为治疗妇科癌脑转移的常规治疗方法，但SRS正成为肿瘤控制更好、神经毒性风险更低的主要或辅助治疗方法。然而，目前对于妇科癌症脑转移尚无明确的治疗方案。据我们所知，目前的这项研究代表了第二大单中心的原发妇科癌症脑转移患者接受SRS治疗的系列。通过回顾50例妇科癌症脑转移患者的结果，本研究旨在为SRS作为一种治疗妇科肿瘤脑转移的疗效提供见解。

肺癌和乳腺癌等原发疾病的脑转移往往在原发疾病诊断后不久就在大脑中形成转移性病变，与之不同的是，妇科原发癌症的诊断与脑转移检测之间有很长的时间间隔。虽然12例患者(24%)在最初的原发疾病诊断时被诊断为脑转移，但大多数患者直到原发疾病诊断后2年多才发现脑转移。从最初诊断到脑转移检测的平均时间为20.5个月，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌分别为47个月、16个月和25个月。Matsunaga等报道了70例原发性妇科癌症脑转移患者的病例系列中，原发疾病诊断与脑转移检测之间的中位时间间隔为24个月。同样，在一项139例妇科癌症脑转移研究的回顾性研究中，Nasu等报道，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌脑转移的原发疾病诊断和脑转移检测之间的中位时间间隔分别为25.2、25.1和36.3个月。原发性脑转移诊断之间的长时间跨度进一步强调了管理计划的迫切需要，平衡与延长生存期相关的晚期妇科癌症患者的治疗益处和潜在并发症。据报道，卵巢癌和子宫内膜癌的中位生存期分别低至6个月和2个月。在总共27例子宫内膜癌和卵巢癌脑转移患者中，Monaco等报道了伽玛刀治疗脑转移瘤后的中位生存期为5个月，SRS治疗后的6个月和1年生存率分别为44%和15%。Cohen等描述了手术切除转移性卵巢肿瘤，然后进行WBRT，中位生存期为23个月。我们的研究报告了SRS后的中位总生存期为6个月，其中宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的中位生存期分别为3、8和6个月。原发疾病诊断后的中位总生存期为62个月，也优于现有文献。本研究建议SRS治疗作为一种适合妇科癌症（GYN）脑转移的主要或辅助治疗方式。

最近的报道表明，脑转移瘤的数量、脑外转移部位的存在、化疗反应、肿瘤组织学类型和KPS评分均可作为原发性妇科癌症脑转移的重要预后因素。该系列的单因素分析证实，脑转移瘤的数目和SRS出现时的KPS是原发性妇科癌症脑转移患者生存的重要预后因素。然而，其他因素包括患者年龄、活动性全身性疾病状况、既往WBRT/化疗/免疫治疗未能显示出对SRS后生存的显著预测。虽然SRS用于妇科脑转移患者的应用仍然有限，但各种研究已在很大程度上描述了SRS用于脑转移的安全性和有效性，其可产生良好的局部肿瘤控制率，并降低各种原发疾病的神经毒性。影响局部肿瘤控制率的因素包括肿瘤组织学、肿瘤体积、SRS治疗边缘剂量和患者既往放疗史。近年来，文献报道SRS治疗的局部肿瘤控制率一直超过85%。在最近一项关于SRS治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究中，Wei et al.[16]报道了伴有孤立性脑转移的NSCLC患者的局部肿瘤控制率为96.5%。类似地，Red- mond等人[28]报道了85-95%的一年局部肿瘤控制率，较高的肿瘤控制率与较高的边际剂量相关。目前已有的伽玛刀放射治疗原发性妇科癌症脑转移的文献也显示出极好的肿瘤控制率。Monaco等报道了27例子宫内膜癌和卵巢癌原发灶脑转移患者，所有治疗的肿瘤均得到局部控制。同样，Shepard等也报道，16例妇科脑转移瘤患者中只有1例对局部进展的肿瘤进行了重复SRS治疗，其余肿瘤在一次SRS治疗后得到控制。作者还报道，妇科癌症脑转移似乎对放射敏感，肿瘤在中位处方边缘剂量为20Gy的情况下实现了80-90%的体积缩小。

本研究报告了SRS治疗后12个月每位患者的局部肿瘤控制率为87%，与现有文献相比良好。在预测因子分析中，不同原发疾病组织病理学的患者在局部肿瘤控制方面无显著差异。无论如何，我们的研究表明，较低的边缘剂量确实对应着较高的局部肿瘤复发几率。接受较高边缘剂量的患者局部肿瘤复发显著降低，而放射副反应的发生率无显著增加。这些结果提示，对于妇科癌症脑转移患者，应提高边缘剂量，以达到更好的局部肿瘤控制。值得一提的是，EMR的可用性使脑转移瘤患者可以在较短的时间间隔内进行随访，GammaPlan成像联合配准系统的开发使临床医生可以高精度地确定肿瘤反应，便于后续临床决策。

结论:

SRS可有效治疗妇科恶性肿瘤颅内转移，神经毒性风险低。边缘剂量≥16Gy可提供明显更好的肿瘤控制。再次SRS治疗可用于治疗新的转移灶，同时避免与WBRT相关的潜在认知症状。

原发妇科癌症的脑转移瘤是极其罕见的，仅占所有发生脑转移瘤的癌症患者的1%。这项研究支持使用先期SRS治疗妇科癌症脑转移瘤，随后监测和重复SRS治疗以保护神经功能和防止认知功能障碍。