引言:

对于立体定向放射外科治疗(SRS)脑转移瘤失效，存在多种治疗方案，包括重复SRS和大分割SRS (HSRS)治疗。我们的目的是报告特异性地补救性HSRS治疗既往HSRS/SRS治疗失效的脑转移瘤的结果。

立体定向放射手术(SRS)是局限性脑转移瘤的标准治疗方法。随机试验比较SRS或手术，有或没有全脑放疗(WBRT)，证实WBRT的神经认知结果较差。目前的文献支持将WBRT作为最后的治疗手段，并导致在局限性或多发性脑转移瘤患者中广泛采用单纯SRS治疗。尽管SRS的局部控制率较高，但由于肿瘤大小、组织学亚型和治疗剂量等因素可预测局部失效，肿瘤复发的风险仍保持在10-30%左右。

在SRS治疗后局部复发的情况下，最佳管理取决于几个患者和肿瘤相关因素，需要多学科方法。治疗方案包括补救性手术切除、激光间质热治疗(LITT)、全身治疗、重复单次SRS和大分割SRS治疗。虽然手术切除可能是缓解症状和病理确认复发的首选方法，但其可行性取决于肿瘤位置、表现状况和预期的总生存期，并可能与并发症发生率和死亡率相关。LITT是一种新兴的用于复发性脑转移瘤的补救性治疗方法，它涉及在靶区病变中放置光纤探针以产生热组织损伤;然而，它仍然是一种侵袭性手术，在大小/体积、位置和经验等方面存在技术限制。全身治疗的进展导致了靶向治疗和穿过血脑屏障的免疫检查点抑制剂，并在治疗/补救脑转移瘤中显示出疗效，然而，大多数全身治疗在大脑中仍然有最小的反应。由于这些原因，重新照射可能是首选的，有时是唯一可行的选择。

SRS补救性再程照射的效果已在一些小型机构系列中报道过。中位1年局部控制率为65% -80%，约25%的患者观察到放射性坏死(RN)。可能影响局部控制和重复SRS毒性的因素还没有很好地表征;然而，反复单次SRS一直被观察到与高风险的不良事件相关。近年来，越来越多的人采用HSRS治疗大的转移灶和重要功能区转移灶，以改善局部控制，同时降低RN的风险。对24项研究的荟萃分析显示，在2-3 cm的病变中，SRS和HSRS治疗的RN发生率分别为23.1%和7.3%，。我们假设这些同样的优势在再程照射的情况下也适用，我们采用了3次分割和5次分割的HSRS计划作为补救性SRS治疗失效的临床指征。本研究的目的是报告特异性补救HSRS治疗作为既往曾用SRS/HSRS照射的局部复发性脑转移瘤的治疗结果。

方法:

回顾性分析2010年7月至2020年4月期间首次HSRS/SRS治疗后接受HSRS治疗以补救局部失效(LF)的患者。主要结局是局部失效（LF）、放射性坏死(RN)和症状性放射性坏死(SRN)的发生率。使用竞争风险回归进行单变量(UVA)和多变量(MVA)分析，以确定每个终点的预测因素。

病人队列

回顾性研究了2010年7月至2020年4月期间因放射外科治疗失效而接受补救性HSRS治疗的患者(机构研究委员会批准#267-2015)。记录基线患者和治疗特征，包括年龄、性别、原发性组织学、病变位置、放射外科疗程间隔时间、伴随全身治疗的暴露时间、SRS治疗剂量和靶体积。与RN相比，局部复发的证据是基于连续MRI成像，包括灌注和/或化学交换饱和转移(CEST)序列，接受手术的患者可获得组织学证实。对于未切除的靶区，当连续MR显示增强靶区的增大时，特别是在有临床症状背景下，怀疑复发。当MR成像不明确时，灌注成像显示脑血容量增加和/或CEST分析被用作验证性测试。所有患者在重复放射外科治疗前都进行了多学科讨论。重复放射外科的决定通常是对高度怀疑复发，不适合切除或其他治疗的患者做出的。在评估风险与收益的基础上，在一些复发病例的手术后给予补救性HSRS。所有患者在治疗后至少进行了一次临床和影像学随访以纳入研究。

治疗技术

放射外科治疗使用图像引导，基于多叶准直器的直线加速器，配备六自由度(6-DOF)治疗床(Elekta AB，瑞典斯德哥尔摩)或Icon伽玛刀(GKI, Elekta AB，瑞典斯德哥尔摩)系统进行。患者采用1毫米层厚的计算机断层扫描(CT)模拟，患者仰卧在颈托上，头部固定在无创面罩中。容积T1加权后钆剂增强，T2 FLAIR磁共振(MR)成像序列，1-1.5 mm层厚薄层，融合到定位CT(或GKI情况下的锥形束CT)，以勾画靶体积。对于完整的病变，总肿瘤体积(GTV)定义为T1加权后钆剂序列上可见的肿瘤。对于术后瘤腔，根据国际共识指南生成临床靶体积(CTV)。对于接受LINAC治疗的患者，计划靶体积(PTV)边缘从GTV或CTV形成2mm的各向同性扩展外放。对于GKI治疗的患者，PTV在头尾向尺寸上外放0 - 1mm，径向外放0-0.5 mm。对于基于直线加速器的HSRS，治疗处方通常为70-80%等剂量线，而使用GKI时，治疗处方为50-60%。我们的医院的方案是，对于直径小于1.5-2 cm的转移瘤，使用GKI单次分割治疗新生转移。大于1.5-2.0 cm的转移瘤、术后瘤腔或在脑干等位置的转移瘤通常采用每天3次或5次分割的HSRS治疗。在再程治疗背景下，我们最初的医院实践是使用5次分割，25 Gy的HSRS。这一递减剂量（ de-escalated dose）是基于我们治疗脑转移瘤的经验，我们发现最佳剂量约为30 - 32.5 Gy，5次分割，当>10.5 cc的正常大脑受照30 Gy时，放射副反应的风险较大。随着我们经验的成熟，对于那些被认为是安全的靶区，我们已经将我们的处方提高到27.5Gy。对于解剖结构接近重要功能区或毒性风险较高的靶区，我们继续使用25 Gy，5次分割。

处方的放射外科总剂量换算成2次分割的等效剂量(EQD2₁₀)，公式为:

，生物有效剂量(BED₁₀)公式为:

，其中n为分割次数，d为每次分割的剂量。假定肿瘤α / β为10 Gy，正常脑组织α / β为2 Gy。同时使用全身治疗(化疗、靶向治疗或免疫治疗)定义为放射外科治疗前或治疗后1周内接受治疗。

随访和终点定义

所有患者均在HSRS治疗后随访，每2-3个月进行一次MRI和临床评估，所有患者均采用钆剂后容积轴位T1序列以确保可比性。本研究的主要终点是从重复HSRS至事件发生之日测量局部失效(LF)、放射性坏死(RN)和症状性放射性坏死(SRN)的发生率。基于神经肿瘤脑转移工作组的反应评估，并在可行的情况下进行组织病理学确认，将LF定义为肿瘤进展。根据Sneed等人的定义，RN的影像学病变增大后稳定或退缩。出现与治疗相关症状(包括使用地塞米松)的患者被归为SRN。在诊断不确定的情况下，进行病理确认、灌注MR和/或CEST序列，以最好地区分RN与肿瘤进展。总生存期(OS)定义为从重复HSRS到因任何原因死亡或最后一次随访的日期。

结果:

91例患者共发现120个转移瘤。中位临床随访为13.4个月(范围1.1-111.1)，SRS疗程间的中位间隔为13.1个月(范围3.0-56.5)。115个转移瘤以20-35 Gy分5次分割补救，其余5个总剂量为20- 24 Gy分3次分割补救。67例(56%)为术后瘤腔。中位再治疗靶区体积和生物有效剂量(BED10)分别为9.5 cc和37.5 Gy。6个月和12个月LF（局部失效）率分别为18.9%和27.7%，RN（放射性坏死）发生率分别为13%和15.6%，SRN（症状性放射性坏死）发生率分别为6.1%和7.0%。MVA（多变量分析）识别出较大的再照射体积(危险比[HR] 1.02, p = 0.04)和较短的放射外科疗程间隔(HR 0.93, p<0.001)作为LF（局部失效）的预测因子。完整靶区的治疗与较高的RN（放射性坏死）风险相关(HR 2.29, p = 0.04)。

共有91例患者的120个病灶接受补救性HSRS疗程的治疗。表1总结了患者和转移瘤的基线特征。整个队列的中位随访时间为13.4个月(范围1.1-111.1)，中位影像学随访时间为5.3个月(范围0.67-91.7)。再程治疗时的中位年龄为61.1岁(范围25-91岁)。最常见的原发肿瘤组织学为肺(32.5%)、乳腺(30.8%)和黑色素瘤(21.7%)。完整病变(44.2%)与手术瘤腔(55.8%)几乎对等平分。放射外科疗程之间的中位时间为13.1个月(范围3.0-56.4)。78个转移灶(65%)最初接受了16 - 20 Gy的单次分割SRS治疗，其余患者接受了25 - 32.5 Gy的5次分割的HSRS治疗，还有一个靶区接受了24 Gy/3次分割的HSRS治疗。大多数患者(51.7%)在补救性HSRS治疗时没有接受任何伴随的全身治疗。中位靶容积为9.5 cc(范围0.05-111.79)。最常见的再治疗处方为25 Gy(64.2%)、26.5 ~ 27.5 Gy(20.0%)和30 Gy(6.7%)。中位数EQD2₁₀为31.3 Gy(范围23.3-49.6)。8个病灶接受了重复HSRS的第三个疗程，其中大多数接受25或27.5 Gy，分5次分割(62.5%)，其余3个接受了较长的10次分割疗程(表S1)。

讨论：

由于局部控制率低和毒性风险高，传统上避免重复SRS。在临床实践中，大分割作为限制毒性和维持大的脑转移瘤的局部控制的策略越来越多。基于类似的原理，我们采用HSRS作为SRS治疗失效后脑转移瘤的挽救性治疗。在本研究中，6个月和12个月时的LF（局部失效）率分别为18.9%和27.7%，与较大的新开始治疗的病灶相比较类似。此外，6个月和12个月SRN的风险发生率分别为6.1%和7.0%，其中大多数(89%)成功地使用类固醇、贝伐单抗或手术进行管理。

两个因素是HSRS补救后局部失效MVA的重要预测因素。第一个是靶体积，大于9.5 cc(直径约2.6 cm)的病灶在1年内有近38.8%的复发风险，相比之下，较小的病灶仅为17.0%。这与之前的观察系列一致，肿瘤体积越小，局部控制越好。Kim等报道了176例局部复发性病变中重复单次分割SRS治疗的结果。转移灶≤4 cc的中位无进展生存期(PFS)为32.8个月，转移灶>4 cc的中位无进展生存期(PFS)为13.0个月;转移灶阈值增加到10 cc时，中位无进展生存期(PFS)分别为17.2个月，vs9.4个月。Kofer等人也观察到转移≥4cc和<4cc中有45.5%的人有LF(局部失效) (p=0.006)。多中心回顾性研究了123例使用重复单次分割SRS治疗的转移瘤，报告转移瘤体积非常小，>1 cc可预测LF升高(HR 3.31, p = 0.01)。Sneed等确定二次平均直径(QMD)是229例单次SRS治疗消退的转移瘤无进展(FFP)的预测指标。QMD为0.75 cm、0.75 - 2 cm和2.1-3 cm的患者1年FFP分别为86%、82%和65%。这些研究的结果与我们的研究结果之间的一个显著差异是使用HSRS与重复单次分割SRS。尽管我们系列的中位靶体积较大(中位9.5 cc，直径约2.6 cm)，但我们的粗算局部控制率优于这些参考系列(83%对61-82%)。大多数(84%)重复SRS治疗疗程采用25或27.5 Gy，分5次分割(BED10分别= 37.5和42.6 Gy)治疗，超过一半的再治疗靶区是术后瘤腔(55.8%)，其靶体积往往较大(表1)。影响重复SRS治疗局部控制的第二个因素是治疗之间的时间间隔。间隔>13.1个月的1年LF率为18.8% (95% CI: 75.5-93.2);，而在13.1个月内再治疗的比例为36.8%。Sneed等还观察到SRS治疗间隔时间与FFP风险之间存在类似的关联。间隔<6个月、6 - 11.9个月、1-1.9岁及>2年的1年FFP概率分别为60%、76%、82%和95% (p<0.0005)。这些观察结果可能反映了早期进展者具有较强的生物学进袭性和相对的辐射抵抗性，从而导致较低的LC发生率。

RN（放射性坏死），特别是SRN（症状性放射性坏死），是SRS治疗中最关键的剂量限制毒性，并且在再照射背景下被放大。在目前的研究中，SRN的粗算致病率为7.5%，1年和2年精算风险发生率分别为6.1%和7.0%。McKay等使用20 Gy的重复单次分割SRS治疗处方剂量，在46个病变系列中SRN的粗算发生率为24%。Kowalchuck等在他们的多中心分析中报告了7%的粗算发生率，在中位重复单次SRS处方剂量为18 Gy的情况下，观察到的2年无SRN率为90%。与其他系列相比，我们的靶体积通常较大，并且所有患者都接受了HSRS治疗。我们的结果优于3次分割的大分割SRS治疗47个病灶的研究系列，粗算SRN发生率为13%，尽管他们的中位靶PTV相当大，为16 cc。

考虑到影像学RN，我们的总体粗算发病率为19.2%，这与8项回顾性研究的荟萃分析相似，后者报告的发生率为16.1%。值得注意的是，经体积调整后，我们发现完整靶区发生RN的风险比MVA术后瘤腔增加了2倍以上。在我们的新SRS治疗经验中也观察到了这一点。我们之前的医院经验报告，与使用HSRS治疗的瘤腔相比，完整病变的SRN发生率增加3.7倍。类似地，Andruska等观察到SRN风险趋于升高(HR 2.5;P =0.17)。在117例新开始治疗的完整转移灶中。正如他们所总结的，缺乏观察到的统计学显著性可能是由于研究能力不足。Rana等人在一系列32个接受补救性SRS治疗的转移瘤中观察到术后瘤腔的RN风险降低的趋势。这些观察结果表明RN可能由多因素机制驱动，包括靶体积以外的因素。在再次照射的情况下，手术切除可能会切除先前暴露于高剂量照射的邻近组织，这可能在一定程度上解释了较低的RN发生率。相反，肿瘤-脑界面的放射生物学机制在完整转移瘤的治疗中也可能影响RN风险。在我们的研究中没有发现SRN对MVA的显著预测因子。值得注意的是，我们没有发现剂量与RN或SRN风险之间的关联，这表明对于有再程照射失效风险的合适目标，谨慎地增加剂量可能是合适的。

尽管目前报告的结果令人鼓舞，我们的机构正在研究重复放射外科的新策略。最近，我们已经开始对这些病变实施分期放射手术，我们提供总体3次分割，每次分割之间相隔2周。该策略已用于治疗大的脑转移灶，局部控制良好，毒性可接受。这种方法允许后续分割的潜在体积减小，因此在降低放射性坏死发生率的同时保持较高的局部控制率。

目前的研究有几个优点。首先，所有患者每2-3个月进行一次一致的增强专用容积MRI随访，遵循严格的机构协议，并由专门的神经放射科医生进行解释。其次，我们仔细地对所有LF（局部失效）或RN（放射性坏死）病例进行特征描述，利用先进的诊断技术进行多学科评估，包括灌注和CEST MR，在一些病例中进行病理确认。

我们承认当前研究有局限性。数据的可追溯性在数据捕获中存在固有偏见和不准确的风险。尽管记录了放射外科处方，但由于许多病变在不同平台上退缩，因此无法获得详细的剂量学数据，如正常脑容积参数。在重新放射外科治疗中，正常的脑剂量测量是一个确定的RN预测因素，在其他再照射系列中也发现了各种容积预测因素。最后，目前研究中使用的重复放射外科剂量分配存在异质性，但我们通过转换为BED和EQD2剂量来解决这一问题。

结论:

与文献报道的单次分割SRS再程照射相比，补救性HSRS具有较高的局部控制率和毒性发生率。

综上所述，HSRS用于SRS治疗后局部复发的补救是一种有效可行的选择，具有良好的控制率和毒副作用，优于单次再程照射。较大的靶体积和较短的放射手术疗程间隔预示着较低的局部控制率。完整转移灶与瘤腔的再程照射与RN风险增加相关。尽管HSRS在该研究系列中有良好的结果，但在局部失效或毒性风险最高的患者亚群中，需要进一步的研究来确定HSRS的最佳剂量分配。