背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的疾病，其治疗主要包括以甲氨蝶呤为基础的高剂量化疗，放疗通常用于持续性或进行性疾病。在本研究中，我们报道立体定向放射外科治疗(SRS)PCNSL患者的结果，可能推迟全脑放疗(WBRT)或作为WBRT后的补救。

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见的，约占美国所有原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤的2%。大多数病例发生在免疫功能正常的患者中，中位年龄为66岁，男性略占优势(1.04:1)。组织学上，这些肿瘤是典型的弥漫性大B细胞淋巴瘤，EB病毒(EBV)阴性。在人类免疫缺陷病毒(HIV)/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中，PCNSL通常出现较早，并与EBV相关。随着高效抗逆转录病毒疗法的出现，与艾滋病相关PCNSL的发病率已经下降。从历史上看，PCNSL的治疗主要来自II期试验和回顾性系列，主要是基于高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的化疗，伴有或不伴有全脑放疗(WBRT)。迄今为止，PCNSL中唯一一项随机III期试验研究了HD- MTX化疗后巩固性WBRT的作用，并证明WBRT可改善无进展生存期(PFS)，但未改善总生存期(OS)。考虑到在接受HD-MTX和WBRT的患者中存在显著的神经毒性，在高达10%的患者中可能是致命的，单独化疗和推迟WBRT治疗是一种有吸引力的策略，特别是在对化疗完全缓解(CR)的患者中。然而，即使CR后改用HD-MTX为基础的化疗，约有三分之一的患者复发，这些患者的预后较差。一些回顾性系列研究表明，在HD-MTX治疗后立即使用立体定向放射外科(SRS)或在化疗后持续或进展性疾病的补救性背景下使用立体定向放射外科(SRS)具有良好的耐受性，同时提供高的局部控制率。本研究描述了我们在SRS治疗PCNSL患者方面的机构经验。

方法

我们在1992年9月至2019年7月期间对20例PCNSL患者进行了单中心回顾性研究，这些患者接受单次或分割SRS治疗32个病灶。

接受单次SRS治疗的患者使用Leksell伽玛刀(Elekta, Stockholm, Sweden)进行治疗，用立体定向框架固定。由神经外科医生在局部麻醉下安装框架后，患者接受高分辨率薄层MRI检查，以便在治疗计划软件(GammaPlan)中更好地勾画靶区。大体肿瘤体积(GTV)未增加外放（expansion）。治疗计划在照射前获得了放射肿瘤科医师和神经外科医师的批准。记录每个治疗病灶的处方剂量和治疗体积。

结果

SRS的中位年龄为67岁(四分位差(IQR) = 56 -74岁)。SRS的中位Karnofsky一般表现状态（Karnofsky Performance Status ，KPS)为80 (IQR = 50-80)。共有18例(90%)患者在SRS前接受了基于甲氨蝶呤的化疗，中位数为8个周期(IQR = 5-10)。共有10例患者在化疗和/或WBRT后因疾病复发接受SRS治疗, 9例患者在仅化疗后因疾病持续接受SRS治疗, 1例患者接受先期SRS。总体而言，5例患者在WBRT后接受SRS。中位SRS剂量为16 Gy (IQR = 14-22.5 Gy)，一次分割(IQR = 1-5次分割)。8例患者(40%)在SRS治疗后接受了巩固性的泊马度胺（pomalidomide）或来那度胺（lenalidomide）治疗。局部控制率为100%(中位随访15个月，32/32个病灶)。16例随访患者中有13例(81%)经历远处脑部复发。SRS治疗后到远处失效的中位时间为10个月(IQR = 1-16个月)。3例患者行补救性SRS, 3例患者行补救性WBRT。中位总生存期为39个月(95%置信区间= 24-54个月)。SRS治疗时的KPS与进展时间显著相关(p = 0.002)。SRS治疗后使用来那度胺（lenalidomide）或泊马度胺（pomalidomide）与SRS治疗后总生存期改善相关(3个月vs. 14个月，p = 0.035)。初始基于甲氨蝶呤的化疗（methotrexate-based chemotherapy）后巩固新依托泊苷和阿糖胞苷（Consolidative etoposide and cytarabine）也与SRS治疗后生存期的改善相关(8个月vs. 47个月，p = 0.028)。

讨论:

我们的研究代表了用SRS治疗PCNSL患者的一个大队列，并证明了良好的局部控制。尽管SRS治疗后的远处失效率（distant failure)很高，但仍有一些长期幸存者。在我们的队列中，在116个月的随访中，1例患者存活且无疾病证据。这表明在某些患者中，积极SRS治疗可能是一种合理的方法。我们的数据还表明，全身治疗，特别是巩固性EA或pomalidomide/lenalidomide，可能是有益的，值得进一步探索与伴或不伴WBRT的先期HD -MTX为基础的方案联合。

由于对显微镜下延伸和多灶性疾病的关注，WBRT传统上是PCNSL患者的首选放疗，尽管单独使用时的中位OS约为18个月。在WBRT之前加入基于HD-MTX的化疗已经通过几项II期试验证明可以提高中位生存期，尽管最佳化疗方案仍在不断完善。以HD-MTX为基础的全身治疗方案，特别是利妥昔单抗和替莫唑胺，可能会改善预后。

PCNSL中唯一的III期随机试验表明，化疗后巩固性WBRT对OS无获益，HD-MTX有CR的患者无PFS或OS获益。这一发现也得到了回顾性数据的支持。因此，WBRT可以合理地保留用于补救性治疗，在这种情况下，≤36 Gy的较低剂量可能与较低的神经毒性发生率相关。CALGB 50202评估了HD-MTX、利妥昔单抗和替莫唑胺联合用于诱导化疗，并在CR患者中巩固性EA，结果显示，与基于HD-MTX的综合化疗（polychemotherapy）、WBRT和每RTOG 9310巩固性阿糖胞苷相比，CR、两年PFS和两年OS(分别为66%、57%和70%)优于HD-MTX综合化疗、WBRT(分别为58%、50%和64%)。RTOG 0227使用HD-MTX与利妥昔单抗和替莫唑胺的联合治疗显示出更高的两年PFS和OS率(分别为64%和81%)，其次是超分割（hyperfractionated）WBRT和巩固性替莫唑胺。在60岁或以下的患者中，比较WBRT (40 Gy, 20份)与诱导化疗后自体干细胞移植(ASCT)的II期数据显示，4年OS无统计学差异(WBRT组64%，ASCT组66%)，尽管PFS和认知功能终点有利于ASCT组。关于化疗后CR患者WBRT剂量减少的数据不一，Morris等人描述的2年OS为77%，Adhikari等人描述的OS为49%。目前尚不清楚Morris等患者生存率的提高是由于放疗后阿糖胞素的巩固性作用还是西妥昔单抗的统一使用（uniform use of cetuximab）。在这些研究中，尽管进行了WBRT，但大多数患者最终都经历了进展。

SRS已用于PCNSL患者，目的是特别是在老年患者中，避免或可能推迟给予显著神经毒性的全脑放疗。一项前瞻性、单中心、观察性研究表明，新诊断患者在HD-MTX基础上加入SRS治疗可改善OS(中位OS = 47.6 vs. 26.8个月，p = 0.0034)。局部对照，尽管在随访3至8周时，在这项研究中为100%;然而，远处失效率不包括在内。Hirono等发表了HD-MTX治疗后的巩固性SRS结果，局部控制率高达86%。本研究的两年OS率为75%，与化疗合并或不合并WBRT的结果相似。

在SRS治疗复发或难治性疾病后也观察到类似的趋势，尽管局部控制率高，但距离远处进展的间隔时间短。Shin等报道了一系列23例接受补救性SRS治疗的患者，其中大多数既往接受过HD-MTX基础化疗，近一半既往接受过WBRT，超过一半的患者6个月局部控制率为91%，PFS为81%。Kenai等报道了一系列22例患者，其中18例之前接受过治疗，在19个月的随访中表现出100%的局部控制，45%的患者出现远处失效，中位OS为38个月。同样，在我们的系列研究中，局部控制率很高(100%，32/32个病灶)，但较大比例的患者(81%)经历了远处失效。尽管Kena等描述的队列也进行了大量预治疗，但我们队列中50%的患者在HD-MTX、利妥昔单抗和TMZ治疗后进展或复发，可能具有更不利的生物学特性。在我们的研究中，31%的随访患者在SRS治疗发生后3个月内出现远处进展，这与SRS后使用来那度胺/泊马度胺(p = 0.88)或巩固性EA (p = 0.29)无关。此外，Hirono等和Alvarez-Pinzon等报道以HD-MTX为基础的全身治疗和SRS作为一线治疗的OS较长(分别为48个月和52个月)，而我们队列的OS约为40个月，这表明保留SRS进行补救性治疗可能不是最佳的治疗顺序。然而，还必须指出的是，RTOG 0227报告的估计中位OS显著长于这一系列的先期化疗和SRS，为7.5年。这表明WBRT应继续作为治疗标准，特别是对化疗反应不完全的患者。

在大量使用HD-MTX和放疗的患者中，几乎没有剩余的补救性选择，如HD-MTX重新挑战，替代化疗，或ASC。来那度胺是一种沙利度胺衍生物，已被证明可在一些重度预处理患者中诱导CR，且耐受性良好，这使其成为复发或难治性PCNSL患者的一个有吸引力的选择。补救性SRS治疗后使用来那度胺或泊马度胺是我们医院的常见做法，根据所提供的数据，可能与SRS治疗后的改善有关，尽管数量相当少。

结论

SRS治疗可有效控制PCNSL患者的局部肿瘤;然而，大多数患者经历远处的进展。SRS可能在WBRT后复发患者的补救性背景下发挥作用，或允许部分患者推迟WBRT，尽管在本队列中全身治疗似乎对结果有强烈影响（ although systemic therapy appears to strongly influence outcomes in this cohort. ）。

虽然SRS在PCNSL患者中提供了有效的局部肿瘤控制，但由于治疗后远处进展率高，预后仍然很差。需要进一步的研究来评估HD-MTX和基于利妥昔单抗的全身治疗后放疗的作用，以及补救性或巩固来那度胺或泊马度胺的疗效。对于化疗后疾病持续或进展的年轻患者，WBRT仍应被视为治疗标准。