简介:

垂体腺瘤尽管接受多模式治疗，可显示出生长趋势。替莫唑胺(TMZ)已在过去15年用于进袭性垂体肿瘤患者。特别是在选择标准方面，TMZ需要仔细平衡不同的专业知识。

我们进行了:(1)对2006年至2022年发表的文献作系统综述，仅收集有TMZ停药后患者随访的完整描述的病例;(2)对在(意大利)帕多瓦接受治疗的所有进袭性垂体瘤或垂体癌患者的描述。

专家意见:文献中存在相当大的异质性:TMZ周期持续时间为3至47个月；TMZ停药后的随访时间为4 - 91个月(平均24个月，中位数18个月)，75%的患者在平均13个月(范围3-47个月，中位数10个月)后至少报告了稳定的疾病。(意大利)Padua队列反映折射出相应文献（The Padua (Italy) cohort reflects the literature. ）。

未来的探索方向是了解TMZ耐药逃逸的病理生理机制，开发TMZ治疗的预测因素(特别是通过描述潜在的转化过程)，并进一步扩大TMZ的治疗应用(作为联合放疗的新辅助治疗)。

重点

●大多数垂体腺瘤在其自然史上表现为良性:手术、放疗和/或靶向内分泌治疗。

●在大多数情况下控制肿瘤生长和激素分泌。尽管采用标准疗法进行最大限度的治疗，小部分垂体腺瘤仍表现出增长的趋势，因此变得具有进袭性或转移性扩散。

●替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷基化药物，首次被批准用于胶质母细胞瘤和胶质瘤患者，具有良好的跨越血脑屏障的能力。在过去的15年里，TMZ一直用于进袭性或恶性垂体疾病患者:60%的患者实现了部分缓解或疾病稳定。

●TMZ通常与标准治疗一起使用(150 - 200mg /mq, 持续5天，每28天一次)，耐受性好，副作用小。一般建议在至少3个周期后进行第一次反应评估，包括影像学(磁共振)和内分泌情况(如有分泌形式)。TMZ治疗的持续时间，特别是在疾病负荷稳定/减轻后停止治疗，是一个值得关注的问题。

●在文献综述中，75%的患者在平均12个TMZ治疗周期后病情稳定12 - 24个月。因此，在至少12个周期后停用有应答者患者的TMZ，然后计划影像随访似乎是合理的:停用TMZ后，预计在观察的第一年也会出现再生长。

1. 引言：进袭性垂体瘤和垂体癌

垂体腺瘤(垂体腺瘤，PA)占所有颅内肿瘤的10%，通常被认为是良性肿瘤，特点是手术、放疗或药物治疗后预后良好(特别是用于分泌PRL、GH或ACTH的PA的多巴胺激动剂或生长抑素类似物)。尽管使用标准疗法进行了最大限度的治疗，但一小部分PAs仍表现出在可变时间跨度(从数月到数年)内增长的趋势，并且很少出现转移(定义为垂体癌，PC)。“良性”PA向进袭性PA的转变一直是一个鲜为人知的争议问题。在临床实践中，进袭性垂体肿瘤(APTs)表现出进袭性行为:即使没有明显的转移，致死致残率也明显增加。

2018年，APTs在欧洲内分泌学会(ESE)指南中被定义为生长异常快速且对最佳标准疗法无反应的影像学进袭性肿瘤。从患者角度看，APTs结合肿块症状和内分泌表现。从肿块占位效应的角度来看，APTs可引起双颞部偏盲或因视觉器官偏心受压导致的不对称视力丧失、海绵窦侵袭(CSI)时的复视、头痛、三叉神经自主性头痛、颅神经病、瞳孔扩张、上睑下垂、梗阻性脑积水和癫痫发作（APTs provoke bitemporal hemianopsia or asymmetric vision loss resulting from eccentric compression of the visual apparatus, diplopia in case of cavernous sinus invasion (CSI), headache, trigeminal autonomic  cephalgias, cranial neuropathies, pupillary dilation, ptosis, obstructive hydrocephalus, and seizures.）。考虑到内分泌方面，在严重的高皮质醇症(糖尿病、高血压、低钾血症、抑郁症等)的情况下，分泌的控制往往是困难的，激素过度激活可能危及生命。

在临床实践中，APT的定义不太明确:它是一个“伞形”定义，通常结合了行为的几个标记。抵抗性是一种临床症状，需要应用多种治疗方法并观察其无效;侵袭性PA由颅底的影像学或外科检查结果定义，而不典型性腺瘤则根据病理报告(特殊标记如有丝分裂指数增高，p53缺失)来定义。“不典型腺瘤”一词在2004年WHO分类中被定义为PA和PC之间的“中间”实体;但在2017年WHO分级中被摒弃，该分级提出了预后最差的附加特征(不仅有丝分裂指数高，Ki67>3%或不典型有丝分裂)，在男性中表现为稀疏颗粒状生长激素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤(CCA)、多激素Pit1阳性肿瘤和泌乳素细胞大腺瘤。为了提出一个新的定义，以识别高度可变的PAs谱系，一些作者提出了术语垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。尽管如此，几年前人们发现了一些担忧，并一致重申PitNET没有解决预后预测的主要难题，因此应保留“腺瘤”一词。为了结合影像学和病理特征，一个法国小组提出了垂体肿瘤的五层分类，显示出预测术后行为的预后价值:1a级无侵袭性，1b级无侵袭性和增生性，2a有侵袭性，2b级有侵袭性和增殖性，3级有转移性疾病。尽管APTs采用了定义，但关键因素是及早发现PA的进袭性/抵抗性/不典型行为，以便将患者转到卓越中心，在那里多学科共享讨论能够结合手术，RT（放疗）和内科治疗。在第一次描述替莫唑胺(TMZ)用于垂体疾病之前，APTs的短期或长期控制的标准医疗是手术和RT (放疗)的结合。然而，越来越多的手术尝试(无论是经鼻或开颅入路)在没有完全切除的情况下限制了总体疗效，并增加了并发症(如激素不足、出血和感染)。APTs和PCs由于其难以定位和潜在的侵袭性，是肿瘤切除的难题:由于内分泌分泌或残留生长，部分手术切除强调了继续调查的必要性，如颅咽管瘤。此外，还观察到随着脑白质改变而延迟的RT并发症:仍不清楚其长期临床和认知影响。

2. 替莫唑胺在进袭性垂体瘤和垂体癌中的应用

对APTs和PCs患者的全身治疗是一个临床挑战，特别是当常规治疗如再次手术和/或RT（放疗）有禁忌证或不可能进一步实施时。TMZ是一种烷基化药物，目前被批准用于胶质母细胞瘤和其他胶质瘤的治疗，具有良好的跨越血脑屏障的能力。在胶质母细胞瘤患者中，延长TMZ治疗时间在结局方面没有观察到明显的益处；因此，目前EANO(欧洲神经肿瘤学协会)指南不建议对新诊断的胶质母细胞瘤患者延长TMZ治疗6个周期以上。

从2006年开始，TMZ被提出作为APTs和PCs的全身治疗，因为2005年在胶质母细胞瘤患者的试验中获得了阳性结果，通过几个最初的病例报告描述，然后有一些回顾性研究。2018年，欧洲内分泌学会(ESE)在标准疗法失败后，将TMZ作为APTs和PCs的一线化疗。文献中使用最多的方案是TMZ单药治疗的常规剂量(150 - 200mg /m2, 5天，每28天1次)。O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)状态被研究为预测治疗反应的重要因素:免疫组化(IHC)检测的MGMT缺失或低表达是TMZ反应的预测因素，而基于PCR的启动子甲基化与这一发现不符。

在最近的一项系统综述中，包括21项涉及429名患者的回顾性研究，TMZ显示影像学总体缓解率为41%，2年的和4年的生存率分别为79和61%。然而，纳入的研究是异质性的，特别是在患者的特征方面，因此关于疗效的结论可能存在一些偏差(首先，只有阳性结果的报告偏差，文献中描述的无应答者数目有限)。帕多瓦和米兰大学医院于2020年发表的一项长期现实经验(7名APC患者和1名PC患者)证实，至少50%的患者有临床反应。与无功能性肿瘤相比，功能性肿瘤的缓解率似乎特别显著:在一项回顾中，考虑了20种对以前治疗无效的促肾上腺皮质激素细胞瘤，13种(65%)对TMZ实现了部分或完全缓解。在最近的一项研究中，早期开始对分泌性瘤的TMZ治疗可以预测积极的反应:在无反应者中，诊断APT到开始TMZ之间的时间间隔是两倍(36 vs 15个月)。

TMZ治疗垂体腺瘤的最佳疗程仍是一个有争议的话题;根据ESE指南，对于应答者患者，建议继续TMZ治疗至少6个月，如果持续观察到治疗益处，则考虑延长治疗时间。第一反应通常在TMZ开始治疗3个月(范围1-6个月)后早期检测到，尽管早熟与长期肿瘤控制不一定相关。另一方面，快速进展或3个周期后无反应是对TMZ耐药的高度预测。从TMZ停药到疾病进展的中位时间高于12个月。值得注意的是，在最近的大型回顾性系列(146例患者)中，在病情稳定的患者中，有应答者中TMZ的平均疗效持续时间(从TMZ停用日期确定到由于复发/进展而进行下一轮治疗日期)分别为6.4年和3.3年，分别达到完全缓解和部分缓解1.4年。TMZ的持续时间可能会影响缓解的持续时间，因为来自法国队列的数据可能表明，TMZ治疗的患者>12个月的中位无进展生存期为57个月，相比之下，治疗周期较短(≤12个周期)的患者为18个月。

如果TMZ治疗是有效的，其中一个挑战问题是它的持续时间。在一些病例报告中报道了TMZ停药后肿瘤进展的持续控制:在本综述中，我们对文献进行了最新的系统综述，并描述了我们关于TMZ治疗停药的经验，考虑到TMZ治疗可联合内分泌治疗分泌性腺瘤(如卡麦角林[Cabergoline]或帕瑞肽[Pasireotide]，这是首选的内分泌抗分泌药物)。

3.文献系统综述:TMZ停药的结果

人群-干预-比较-结果模型(PICO;图1)用于制定研究问题。根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA[43])进行系统综述，并在国际系统评价前瞻性注册(PROSPERO)数据库中注册(#CRD42023388193, https://www.crd)。(#CRD42023388193, https://www.crd. york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID= CRD42023388193)。

2022年11月，两位作者(FC和MP)独立地对该研究问题进行了广泛的PubMed和Scopus搜索，通过讨论解决了差异。文献检索从2006年(TMZ用于垂体疾病的第一份报告)到2022年11月。以下搜索词包括:“垂体”和“替莫唑胺”。“尽可能将检索词链接到医学主题词(MeSH)。关键词和自由词同时使用。通过手动检索确定了其他文章，包括广泛阅读其他元分析、综述文章和相关参考文献。采用的入选标准是患者的完整临床描述，考虑至少连续三个月的治疗，TMZ停药的原因，以及在最初缓解(部分缓解或疾病稳定)后至少三个月的TMZ停药随访的描述，最终报告为疾病进展，疾病稳定或持续TMZ停药后的缓解。使用Mendeley Desktop 1.19.8进行研究合并。系统评价的排除标准是为了进行其他治疗或管理不良反应而短期停用TMZ (<8周);TMZ周期内疾病进展;联合其他抗肿瘤治疗(如CAPTEM方案中的卡培他滨，贝伐单抗，阿帕替尼)。结果在PubMed上有305篇参考文献，在Scopus上有99篇。经标题和摘要阅读后，选取126篇文章进行全文评价。最后，根据PICO模型的研究问题和纳入标准，考虑42篇论文进行系统综述（图2）。

超过一篇论文描述的患者在表1中仅被指征一次，报告了TMZ停药后最长的随访时间。表2和专用段落报道了Padua(意大利)治疗TMZ队列患者的完整描述，包括先前报道的病例。根据系统综述，52例病例报告TMZ在37种不同的出版物中一致中断，不包括Padua(意大利)系列。其中APTs 33例(63%，男16例，女17例，17 - 78岁)，PCs 19例(37%，男11例，女8例，26-72岁)。最常用的TMZ计划是150-200 mg/m²，每28天5次。TMZ周期持续时间为3至47个月，中位数为10个月，平均为12个月。TMZ停药后的随访时间为4 - 91个月(中位18个月，平均24.3个月，四分位数范围12 - 33.8个月)。39例患者报告至少病情稳定或完全/部分缓解，占整个队列的75%。对于病情稳定或缓解(部分或完全)的患者，TMZ治疗的中位持续时间为10个月(平均13个月，范围3-47个月)。有24个恰当的一个稳定的疾病TMZ停药后8 - 84个月(中位18个月,平均23.9个月):10 例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(其中一些静默性腺瘤)和一个稳定的随访4 - 84个月(中位18.5个月,平均23.8个月),与稳定的随访6-57月。分泌PRL- APT(一个协同分泌 GH,中位17个月,平均21.3个月)和4个非分泌的APT，稳定随访12 - 69个月(中位20.5个月,平均30.52个月)。15例PC的病情稳定，持续9 - 91个月(中位24个月，平均30.7个月):5例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，稳定随访9 - 60个月(中位24个月，平均26.8个月);5例分泌PRL或GH癌，稳定随访15 - 91个月(5例PRL, 2例GH-PRL和1例GH肿瘤，中位35个月，平均37.2个月)，2例无功能PC稳定随访12个月和16个月。在文献中，报道最多的TMZ停药原因是临床判断治疗持续时间、疗效和不良事件之间的充分平衡(如果有:我们在表1中报告了四例患者在出现新的副作用后停用TMZ)。在缺乏前瞻性研究的情况下，大多数研究人员倾向于将TMZ治疗延长至有效的12个月。停用TMZ后，有13例患者(占队列的25%)出现进展。PD患者TMZ治疗的中位持续时间为10个月(平均9个月，范围3-12个月)，低于病情稳定或部分缓解患者。在疾病进展的患者中，有9例APT(4例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，4例泌乳素瘤, 1例肢端肥大症)。在TMZ停药后5-36个月复发(中位18个月，平均20个月，每位患者3-12个TMZ周期)。在TMZ停药后6-24个月(中位10个月，平均12.5个月)复发的4个PC(2例促肾上腺皮质激素细胞和2例泌乳素细胞病变，每个患者10-12个TMZ周期)中也观察到有进展。图3总结了TMZ停药后的总体结果。

4.(意大利帕多瓦）对TMZ治疗患者的长期随访报道

回顾了2010年12月至2022年12月期间，在(Itay)帕多瓦威尼托肿瘤研究所IOV-IRCCS和内分泌疾病科连续接受TMZ治疗的APT和PC患者的长期随访描述。基线随访时，所有患者都签署了TMZ治疗和数据收集的同意书。我们包括了长期停用TMZ的患者和目前正在接受TMZ治疗的患者。患者在TMZ治疗期间每月随访一次，停药后每4-6个月随访一次;常规评估临床访视和增强磁共振。

表2总结了患者的特征、TMZ治疗的细节和结果。

分析19例患者(男11例，女8例)，APT/PC发病时平均年龄43岁。其中，我们鉴定出17例APTs, 2例PC(患者3和11);12例(63.2%)为临床无症状，7例(36.8%)为功能性肿瘤。患者5既往脊柱外伤导致下肢瘫痪，存在手术风险，未行手术;我们将他诊断为“影像学”APT。

在一名APT患者(患者17)中，手术前处方以TMZ，作为以肿瘤缩小为目标的“新辅助”化疗:6个周期后，未观察到尺寸缩小，因此该患者可进行部分切除;术后无术后治疗，病情稳定。MGMT启动子状态可用于3例患者，并通过焦磷酸测序进行评估，结果未甲基化。在最后一次随访中，5例患者死亡(2例死亡与APT或PC进展不确定相关)。所有患者在28天周期的第1天至第5天接受TMZ标准剂量:每天150至200 mg/m2。我们的患者中没有一例接受TMZ伴随垂体RT。TMZ周期的数量从3到44不等，中位数为12，平均值为15。据报道，17例患者(89.5%)使用TMZ进行疾病控制，15例患者病情稳定(79.9%，6例促肾上腺皮质激素APT, 7例静默性，1例GH, 1例多激素)，1例PRL部分缓解(5.3%)，1例促肾上腺皮质激素细胞APT完全缓解(5.3%);迄今为止，3例SD患者(患者6,8,11)仍在继续治疗。

两名患者(10.5%)(患者7和12分别为PRL和GH)均在TMZ治疗3个周期后出现进展。疾病控制患者的TMZ中位持续时间为13个月(平均16.2个月，范围4-44个月)。从TMZ停药到进展或最后一次临床访问的中位随访时间为27个月(平均35个月);在TMZ 12个周期后，我们失去了对一位患者(10号患者)的随访。

唯一一例对16个周期TMZ治疗达到完全缓解的APT患者(患者9)，在诊断后142个月开始TMZ治疗，停药26个月后复发;随后，患者接受TMZ联合Capecitabine （卡培他滨）(CAPTEM)、Pasireotide（帕瑞肽）、Mitotane（米托坦），最后是Dabrafenib （达拉非尼）+ Trametinib（曲美替尼）(因为在最后一次手术后获得的组织中存在BRAF V600E)再次挑战治疗，但未成功;他在确诊后254个月去世。

在患者12中，观察到在TMZ治疗三个周期后病情快速进展，但在CAPTEM治疗计划(持续31个月)的稳定方面，他仍有获益。

患者11在第五次手术切除后诊断为PC，是由已知的APT演变而来;TMZ治疗联合放疗(20 Gy/5次分割)C2溶骨性继发病灶。

停用TMZ后，14例患者中有2例(9例和19例)出现进展;TMZ治疗的持续时间分别为16和28个月，分别在TMZ停药后26.4和31.7个月发生进展。2例患者分别出现3级中性粒细胞减少症和3级血小板减少症，观察到相关的全身不良事件，但在这些患者中，毒性都不是停用TMZ的原因；除了这些例外，TMZ总体上是可以接受的。

在图4中，我们总结了文献综述和Padua(意大利)系列中停用TMZ后的TMZ周期数和随访月数。(意大利)帕多瓦TMZ治疗的持续时间与系统文献综述中报道的相似(对所有类型APT或PC 的TMZ治疗时间均在一年左右)。此外，TMZ停药后的随访在两个队列中相似(2年，我们患者的PRL-GH肿瘤列对应于2例患者，患者5和患者7，随访时间非常长。

为了计算一些统计分析(参数检验用SPSS 24软件包for Windows计算，美国伊利诺伊州，芝加哥，SPSS, Inc.生产)，我们将系统评价和帕多瓦(意大利)队列中获得的结果结合起来，共考虑71例患者。尽管TMZ停药后随访相似(前者28.3±21个月，后者23.8±20个月，p = 0.603)，但至少疾病稳定的患者(14±10个周期，考虑疾病稳定和部分/完全缓解的总和)比APT或PC进展的患者(8.2±3.6个月，p = 0.03) TMZ治疗持续时间的更长(前者28.3±21个月，后者23.8±20个月)。ACTH、GHPRL和NF APT/PC患者的TMZ周期数相似(分别为13.4±11.2个月、11.3±7个月和14.11±9.5个月、0.259 <p <0.837)，以及TMZ停药后的随访(分别为24.5±18.4个月，30.7±27.9个月和25.6±22.8个月，ACTH, GH-PRL和NF APT/PC, 0.343<p<0.877)。根据侵袭性的定义，大多数患者进行了一次以上手术(平均每位患者2.5次手术)或至少一次放疗(82%的队列)，而对于分泌腺瘤，在大多数病例中，TMZ治疗前的常规治疗剂量较高。

5. 结论

我们所描述的队列是最大的、特征良好的单中心系列之一，随访结果和持续时间与以前在类似系列或国际数据收集中报道的相似。显然，单中心队列的主要优势之一是患者治疗和数据收集的同质性，前者由多学科讨论来保证。在转诊医院中，垂体卓越中心的发展需要多学科专业知识，由内分泌科医生、神经肿瘤科医生、神经外科医生、神经病理学家和神经放射科医生之间的密切合作保证。

在帕多瓦(意大利)，有一个指导委员会参与垂体肿块患者的管理，该委员会回顾了目前关于这一主题的知识，并为垂体疾病患者的管理制定了当地临床实践治疗和诊断计划。基于定期会议和共同决定的多学科方法能够提高几种癌症的无进展生存期。据我们所知，尚未发表垂体多学科评估对可测量结果(如无进展生存期)的积极影响。在我们的系统文献综述中，患者在TMZ停药后的观察时间(中位18个月，四分位数范围12-33.8个月)与ESE调查相似(中位21个月，四分位数范围11-42)。据几篇论文报道，治疗的持续时间是由临床医生在治疗开始时预先确定的(至少需要3个月来确定TMZ的疗效，然后主要使用6 - 12个月的时间表，据报道，TMZ治疗长达4年)。TMZ持续时间是疗效和患者报告的副作用之间的谨慎平衡。在临床实践中，TMZ治疗可能在应答者中持续较长时间而无不良反应，因此必须承认文献报道的偏倚。

具有挑战性的问题是，长期治疗(仅用于有反应的患者，确认临床偏倚)是否会提高TMZ停药后获得长期缓解的机会。随访时间和发表时间是一个明显的利益冲突:显然，保持缓解的患者数量随着年份增加而减少，作者一准备好就发表他们的数据，从而限制了文献报道的TMZ停药后的复发人数。在报道的最大的系列中，TMZ在16个月或24个月时停药后的无进展生存率分别为45%-48%，在32个月时为33%。在我们的队列中也发生了这种情况:2015年使用TMZ控制疾病的高皮质醇症和促肾上腺皮质激素细胞瘤患者在随访期间出现了疾病进展，相反，使用TMZ治疗的进袭性PRL患者在2019年实现了部分缓解，仍然仅使用标准剂量卡麦角林进行控制。库欣病双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞瘤进展，导致纳尔逊综合征，这是一种严重且难以治疗的并发症:在我们的队列和文献回顾中，肾上腺切除术后TMZ的反应看起来比其他促肾上腺皮质激素细胞瘤患者更差(超过一半的病例报告病情进展)；然而，无法提出结论性的建议。

6. 专家意见

APT或PC患者受益于定制的临床管理方法，该方法基于多学科讨论，考虑了几个方面:个体因素、疾病特征、合并症和既往治疗。从内分泌的角度来看，积极治疗(手术和放疗)的增加导致垂体功能不全发作，这是一种一致的并存疾病，相反，药物治疗不会损害(如果完好)垂体功能。从这些假设出发，TMZ治疗适用于多模式治疗后的进行性垂体疾病患者。

关键问题是什么时候腺瘤可以被认为是进袭性形式。多学科团队中熟练的神经肿瘤学家应建议对所有侵袭性腺瘤进行TMZ治疗。这是至关重要的，因为如果TMZ指的是一种侵袭性的垂体疾病，关键的一点是了解腺瘤何时具有侵袭性。当面对较大的术后残留肿瘤时，选择辅助放疗[83,84]还是追加手术[85]。TMZ在新辅助治疗中很少被考虑;因此，大多数接受治疗的病例都是切除手术后残留较大肿瘤的患者，而此时完全切除是不可行的，如CSI或颅底侵犯。在选定的患者中，由于TMZ是一种口服药物，具有良好的安全性，在术后肿瘤残留较大的情况下，在放射治疗之前，甚至在疾病进展的放射诊断之前(也可能需要几个月或几年的时间才能变得明显)，可以使用TMZ。

尚未确立“进袭性”垂体腺瘤的定义。在最近的ESE指南中，采用的定义在临床实践中似乎是合理的:“影像学侵袭性肿瘤伴异常快速的肿瘤生长速度”或“尽管有最佳的标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)，但有与临床相关的肿瘤生长”。第一个定义与严格的影像学随访密切相关，计划在其开始后拦截早期再生长。后一种定义更广泛，可以解释为:在定义进袭性腺瘤之前，应该进行多少次治疗(手术次数和数量/类型或RT入路)?内分泌科医生的常规药物治疗是垂体靶向药物，如卡麦角林或生长抑素类似物；然而，它们能够改善/控制垂体肿块的最佳剂量尚未完全确定(只有在极少数情况下，肿瘤缩小是一项研究的主要目标[86])。为了进一步使侵袭型的定义复杂化，过去有作者提出将垂体视为一种神经内分泌肿瘤，以解释其异质表现;尽管如此，仍然存在关于术语的争论。基于几项观察，没有任何一种提出的不典型行为标志物能够预测腺瘤的进袭性过程，实际上，病理学和影像学的联合定义更容易发现那些更有可能演变为进袭性形式的腺瘤。

另一个关键问题是是否以及何时停止TMZ治疗。在几个病例系列和指南中，据报道，三个月是建议对TMZ疗效进行首次影像学或内分泌评估的时间。在我们的临床实践中，在TMZ因疗效不足而停止治疗之前，尝试6个月的治疗似乎也是合理的。ESE指南中建议，如果有影像学进展，应停止TMZ治疗，这是普遍接受的。第一次成像后，如无进展(即病情稳定或部分缓解，因为罕见完全缓解)，可根据患者耐受程度延长TMZ治疗时间。在文献中，TMZ通常在一年后停用，75%的患者至少再维持一年的效果。如果在有效的TMZ治疗后复发，国际上对治疗的选择没有共识。第二个TMZ的挑战似乎是合理的；尽管如此，在文献中报道的反应率差不多是一半，这在我们的队列中得到了证实。在第一次TMZ停药后MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤早期复发(长达6个月)的胶质母细胞瘤患者中，TMZ再挑战表明:在APT和PC患者中缺乏这方面数据，首先是因为在垂体疾病中MGMT高表达提示缺乏反应;然而，也有一些例外报道。节律性TMZ方案（A metronomic TMZ

schedule），特别是作为APT的首次治疗仅在少数论文中报道。

在几个分泌性APT或PC的患者中，停用TMZ后，继续使用多巴胺激动剂或生长抑素类似物进行内分泌治疗。事实上，对于为什么这些常规治疗不能控制APT(需要TMZ治疗)，然后在TMZ治疗后单独使用它们，没有答案，正如我们在一篇卡麦角林耐药的分泌PRL的APT中所报道的那样，在TMZ治疗一年后，仍然仅使用卡麦角林治疗(并得到控制)。在一些情况下，TMZ停药后使用内分泌治疗是有效地。

近年来，一些病理发现(如Ki-67抗原、组织学或p53突变导致的有丝分裂指数升高)未能作为进袭性腺瘤的预测因素。在临床实践中，没有任何单独的标志物足以预测肿瘤行为，病理结果的主要缺陷之一是必须至少进行一次手术，才能获得病理材料进行分析。在现代肿瘤学中，影像学正在成为一种预测几种肿瘤行为的新工具。影像组学通过基于图像的纹理分析，从传统成像(计算机断层扫描、磁共振和超声)中获得定量参数，以测量肿瘤的异质性。影像学特征已被用于预测内分泌肿瘤的良性或恶性行为，如肾上腺癌或甲状腺癌等。

作者报道了利用影像纹理分析来预测垂体腺瘤(海绵窦、蝶窦、颈内动脉和鞍上间隙)的浸润、分泌PRL腺瘤对常规治疗的耐药性或分泌GH腺瘤的肉芽形态。影像学的一个新应用是在使用前预测TMZ的反应:未来的研究，需要在理想的前瞻性这个方向上进行。

TMZ失败后，生存率通常很低，目前尚无针对APT和PC患者的循证治疗方案。免疫检查点抑制剂(ICIs)增强了抗肿瘤免疫应答，已用于24例常规多模式治疗和TMZ失败后的患者:促肾上腺皮质激素细胞瘤的(完全或部分性应答率)高于泌乳素细胞肿瘤。很少有报道ICI单独或联合TMZ的作用:在分泌ACTH的腺瘤中，高皮质醇血症可降低免疫治疗的疗效。对垂体腺瘤遗传格局的了解使靶向治疗的使用成为可能，如在USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中表皮生长因子受体的去泛素化:非突变的进袭性肿瘤如Crooke细胞腺瘤可能对TMZ反应较好。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)，从而阻断血管生成:有一例CAPTEM失败后VEGF受体阳性患者病情稳定。TMZ可以与放疗结合，正如在用于胶质母细胞瘤的Stupp方案中所报道的那样(每日TMZ 75 mg/m²伴放疗，用于先前没有接受最大剂量放疗的患者快速生长的肿瘤:一项针对难治性垂体腺瘤患者的试验正在进行中(NCT04244708)。铁在肿瘤微环境(TME)中的作用是未来脑肿瘤研究的一个有前途的领域。肿瘤细胞表现出固铁作用，通过上调铁摄取和下调铁输出通路，以及转移位于TME的免疫细胞，这对于支持增加ATP生成以促进细胞增殖是必要的在最近一项关于富铁胶质瘤的研究中，富铁TME患者的总生存率低于缺铁TME患者的:高水平的中性粒细胞驱动反应、炎症、血管生成和局部重塑可能都在解释富铁胶质瘤患者预后较差的原因中发挥作用。

据我们所知，这一途径尚未在APT或PC中研究过。尽管存在争议，一些专家建议使用TMZ作为新辅助治疗。对于因无法进行全切除而不能通过手术进行最佳治疗的肿瘤患者(大的颅底侵袭或双侧CSI)，早期应用替莫唑胺可能起作用。我们报道了一例TMZ治疗后泌乳素细胞腺瘤显著萎缩的患者;尽管如此，TMZ在减少腺瘤和根治性手术中的关键作用应该得到研究。

综上所述，尚未完全确定TMZ治疗在APT 和PCs中的作用，需要进一步的研究来解决我们综述中描述的所有问题。根据我们的数据和文献回顾，TMZ治疗1年后可进行2年的随访，与病变类型(APT或PC)和细胞群(ACTH、PRL-GH或NF)无关。